Una ricerca condotta dagli scienziati Sharon Cantor, Ph.D., e Jenna M. Whalen, Ph.D., della facoltà di medicina dell’UMass Chan, propone una nuova spiegazione sul modo in cui i farmaci antitumorali attaccano e distruggono le cellule tumorali BRCA1 e BRCA2.
Il loro lavoro, pubblicato su Nature Cancer, illustra come una piccola incisione del DNA, ovvero una rottura in un filamento del DNA, possa espandersi in un grande gap di DNA a singolo filamento, uccidendo le cellule tumorali mutanti BRCA, comprese le cellule tumorali al seno resistenti ai farmaci. Queste scoperte identificano una nuova vulnerabilità che potrebbe essere un potenziale bersaglio per nuove terapie.
Le mutazioni in BRCA1 e BRCA2, geni oncosoppressori che svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del DNA, aumentano notevolmente la probabilità di cancro. Questi tumori sono, tuttavia, piuttosto sensibili ai farmaci antitumorali come gli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARPi). Quando hanno successo, questi trattamenti contro il cancro causano danni al DNA sufficienti a innescare la morte delle cellule tumorali.
Tuttavia, la gamma di danni diversi potenzialmente indotti da questi farmaci rende difficile individuare la causa esatta della morte cellulare. Inoltre, si verifica una resistenza al PARPi, che complica il trattamento e porta a un cancro ricorrente.
“Si pensava comunemente che le rotture del singolo filamento di DNA causate dal PARPi generassero rotture del doppio filamento di DNA e che questo fosse ciò che uccideva le cellule tumorali mutanti BRCA“, ha affermato il Dott. Cantor, titolare della cattedra Gladys Smith Martin in oncologia e professore di biologia molecolare, cellulare e del cancro.
“Tuttavia, non c’era molto nella letteratura che confermasse sperimentalmente questa convinzione. Abbiamo deciso di tornare all’inizio e di usare strumenti di ingegneria genomica per vedere come queste cellule gestivano i tagli a singolo filamento del loro DNA“.
Utilizzando la tecnologia CRISPR, Cantor e il Dott. Whalen, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Cantor, hanno introdotto piccole rotture a singolo filamento in diverse linee cellulari di cancro al seno, come quelle con la mutazione BRCA1 e BRCA2, così come le cellule con deficit di BRCA. Hanno scoperto che le cellule con deficit di BRCA1 o BRCA2 erano particolarmente sensibili ai tagli.
Hanno anche scoperto che le cellule del cancro al seno che perdono componenti del complesso che protegge il DNA da inutili tagli alle estremità diventano resistenti ai farmaci chemioterapici come gli inibitori PARP.
Tuttavia, il ripristino delle funzioni di riparazione del DNA a doppio filamento nelle cellule del cancro al seno non ha salvato le cellule dalla morte, dimostrando così che queste funzioni di riparazione non sono fondamentali per la sopravvivenza delle cellule del cancro al seno. Invece, le cellule diventano ancora più sensibili alle incisioni a singolo filamento, che poi si accumulano e formano grandi lacune.
“I nostri risultati rivelano che è la resezione di un nick in un gap di DNA a singolo filamento a guidare questa letalità cellulare”, ha detto Whalen. “Questo evidenzia un distinto meccanismo di citotossicità, in cui una resezione eccessiva, piuttosto che una riparazione del DNA fallita tramite ricombinazione omologa, sostiene la vulnerabilità delle cellule BRCA-deficienti al danno indotto dal nick“.
Il metodo della Nick translation è una tecnica di laboratorio di biologia molecolare che serve per operare la marcatura del DNA.
I risultati suggeriscono che PARPi potrebbe anche funzionare generando nick nelle cellule tumorali BRCA1 e BRCA2, sfruttando la loro incapacità di elaborare efficacemente queste lesioni. Per i tumori che hanno sviluppato resistenza a PARPi, le terapie che inducono nick forniscono un meccanismo promettente per aggirare la resistenza e colpire selettivamente le vulnerabilità dipendenti dalla resezione.
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“È importante sottolineare che i nostri risultati suggeriscono un percorso per il trattamento delle cellule resistenti a PARPi che hanno recuperato la riparazione della ricombinazione omologa: per uccidere queste cellule, si potrebbero indurre dei tagli, ad esempio tramite radiazioni ionizzanti”, ha affermato Cantor. “Colpendo i tagli in questo modo, le terapie potrebbero sfruttare efficacemente le persistenti vulnerabilità di queste cellule cancerose resistenti”.
Fonte: Nature Cancer