Farmaci antitumorali-Immagine:Blessing Ogboo lavora nel laboratorio chimico del Complesso di scienze naturali di David Heppner. Credito: Douglas Levere / Università di Buffalo.
La scoperta di farmaci può essere un processo frustrante fatto di tentativi ed errori. Gli scienziati che utilizzano la scoperta di farmaci basata sui frammenti collegano insieme frammenti di diverse molecole per creare un farmaco più potente, ma potrebbero non sapere se un composto funziona finché non sono già stati spesi milioni di dollari in ricerca e sviluppo.
La nuova ricerca dell’Università di Buffalo potrebbe offrire un approccio più snello, consentendo ai produttori di farmaci di determinare la fattibilità di un progetto basato su frammenti nelle prime fasi del processo. Durante lo sviluppo di un farmaco basato su frammenti per curare il cancro ai polmoni, un team co-guidato da UB ha scoperto che il punto in cui collegavano insieme i frammenti aveva un grande effetto sulla potenza.
“Nonostante fossero costituiti dagli stessi frammenti di molecole, abbiamo scoperto che uno dei nostri composti era superadditivo, mentre l’altro era praticamente inattivo. La differenza principale tra i due era nei punti in cui i loro frammenti erano collegati insieme“, afferma David Heppner, Ph. D., Jere Solo, Professore assistente di chimica medicinale presso l’UB College of Arts and Sciences e co-autore senior dello studio pubblicato su Communications Chemistry.
I frammenti di molecole sono spesso collegati insieme utilizzando un’altra molecola, tipicamente chiamata linker. Molta attenzione viene posta alla loro lunghezza e alla tipologia degli atomi al loro interno, mentre la loro collocazione sui frammenti, o sui punti di connessione, è spesso lasciata al caso.
Ma Heppner e il suo team affermano che determinare il punto di connessione ottimale all’inizio, sebbene forse complicato, è più efficiente.
“Crediamo che il nostro approccio aggiunga più intelligenza al processo di ottimizzazione dei farmaci e riduca al minimo la quantità di lavoro necessaria per trovare la struttura più potente“, afferma il co-autore principale dello studio Blessing Ogboo, Ph.D. studente nel laboratorio di Heppner.
La posta in gioco è alta nella scoperta di farmaci: si stima che siano necessari in media 12 anni e 2,7 miliardi di dollari per sviluppare un nuovo farmaco. La maggior parte dei farmaci non arriva mai sul mercato: ad esempio, il 97% dei farmaci antitumorali non supera i test clinici.
La scoperta di farmaci basata su frammenti o FBDD, è diventata un metodo ricercato. I frammenti collegati possono legarsi al bersaglio di un farmaco, come una proteina o un enzima, in più siti contemporaneamente, rendendoli più potenti di quanto lo sarebbero le loro molecole madri da sole.
Il team dell’UB stava utilizzando l’FBDD per sviluppare inibitori in grado di legarsi a più siti sul dominio chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), una proteina chiave nel cancro del polmone non a piccole cellule.Uno dei loro inibitori era collegato a un gruppo centrale, mentre l’altro era collegato attraverso una regione esterna della molecola.
Quando testato su un EGFR in una coltura cellulare, l’inibitore legato attraverso una regione esterna era oltre 1 milione di volte più potente.
Curioso di capirne il motivo, il team ha utilizzato la cristallografia a raggi X e simulazioni di dinamica molecolare per determinare la struttura 3D dei due inibitori e il modo in cui si legano all’EGFR.
Gli strumenti hanno dimostrato che la potenza superiore era dovuta al posizionamento del relativo linker, che consentiva una maggiore mobilità e una migliore compatibilità con il sito di legame dell’EGFR. Hanno anche escluso che dietro l’aumento di potenza ci fossero attributi più convenzionali – lunghezza e tipo di atomo.
“Studi precedenti hanno evidenziato l’importanza della flessibilità per i linker, ma crediamo che i nostri inibitori siano unici data la loro ampia gamma di potenza nonostante differenze relativamente piccole nella struttura dei linker”, afferma il co-autore principale Stefan Laufer, Ph.D., dell’Eberhard Università Karls di Tubinga.
Altri coautori dell’UB includono Tahereh Damghani, Ph.D., un ricercatore associato post-dottorato; Surbhi Chitnis, un dottorando ed ex studenti laureati Calvin Pham e Brandon Oligny. Altri contributori rappresentano il Roswell Park Comprehensive Cancer Center, la Harvard Medical School, l’Università della Finlandia orientale e AssayQuant Technologies, Inc.
I team di Heppner e Laufer hanno depositato una domanda di brevetto statunitense e internazionale sugli inibitori dell’EGFR e stanno lavorando con l’ufficio Technology Transfer di UB.
Il laboratorio Heppner ha recentemente condotto un altro studio sugli inibitori covalenti dell’EGFR che è stato pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry. Scritto in collaborazione con partner del settore, funge da prospettiva sulle migliori pratiche, nonché sulle insidie comuni nello sviluppo di farmaci.
Leggi anche:Farmaci antitumorali sempre più vicini alle mutazioni letali
“Speriamo che i nostri studi recenti e altri simili possano informare meglio il processo decisionale nella scoperta dei farmaci, creando risparmi sui costi e diminuendo i tempi per nuove terapie“, afferma Heppner.
Fonte: Communications Chemistry
