(Farmaci antidepressivi studio-Immagine:la ricerca di Dane Chetkovich, MD, PhD, a destra, Ye Han, PhD e colleghi su come funzionano gli antidepressivi, indica possibili nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci. Credito: Erin O. Smith).
Nuovi dettagli riportati su Science Translational Medicine da un team del Vanderbilt University Medical Center fanno luce su come funzionano gli attuali farmaci antidepressivi e suggeriscono un nuovo bersaglio farmacologico per la depressione.
Il disturbo depressivo maggiore è la malattia mentale più comune: secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa 280 milioni di persone hanno il disturbo ed è la dodicesima causa di disabilità a livello globale.
Come con la maggior parte dei farmaci, gli antidepressivi sono stati sviluppati attraverso prove e osservazioni e rimane in gran parte un mistero il motivo per cui funzionano per alcune persone e non per altre. Circa il 40% dei pazienti con il disturbo non risponde adeguatamente ai farmaci e, quando funzionano, gli antidepressivi impiegano diverse settimane per fornire sollievo.
Per comprendere il meccanismo ritardato di questi farmaci, il team ha esaminato un modello murino di stress cronico che porta a cambiamenti nei comportamenti controllati dall’ippocampo, una struttura cerebrale situata in profondità nel lobo temporale. L’ippocampo è vulnerabile allo stress e alle atrofie nelle persone con depressione maggiore o schizofrenia. I topi esposti a stress cronico presentano deficit cognitivi, un segno distintivo della funzione ippocampale compromessa.
“Il deterioramento cognitivo è una caratteristica chiave del disturbo depressivo maggiore e i pazienti spesso riferiscono che le difficoltà a scuola e al lavoro sono alcune delle parti più difficili della convivenza con la depressione. La nostra capacità di modellare il deterioramento cognitivo nei topi di laboratorio ci dà la possibilità di provare e capire come trattare questo tipo di sintomi”, ha affermato Dane Chetkovich, MD, Ph.D., Margaret e John Warner Professor e presidente del Dipartimento di Neurologia, che ha guidato lo studio con il contributo chiave dei membri del team Ye Han, Ph. D., Professore associato di neurologia e Kyle Lyman, MD, Ph.D., in precedenza ricercatore nel laboratorio di Chetkovich e ora allo Stanford Hospital di Palo Alto, in California.
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Lo studio si è concentrato su un canale di trasporto ionico, o poro, nelle membrane delle cellule nervose chiamato canale HCN. I canali HCN erano precedentemente noti per avere un ruolo nella depressione e separatamente per avere un ruolo nella regolazione della cognizione. Secondo gli autori, questo è stato il primo studio a collegare esplicitamente le due osservazioni.
Esaminando i campioni di ippocampo post mortem, il team ha stabilito che i canali HCN sono più espressi nelle persone con depressione. L’attività del canale HCN è modulata da una piccola molecola di segnalazione chiamata cAMP; con antidepressivi noti per aumentare la segnalazione del cAMP, il team ha utilizzato l’ingegneria dei recettori proteici (chemogenetica) per aumentare la segnalazione di cAMP nei topi e stabilire in dettaglio gli effetti che questo ha sull’attività del canale HCN dell’ippocampo e, tramite tale connessione, sulla cognizione.
I loro risultati mostrano che aumentare cAMP inizialmente aumenta l’attività del canale HCN, limita gli effetti previsti degli antidepressivi e impone effetti deleteri sulla cognizione (come misurato nei test di laboratorio standard).
Tuttavia, in un periodo di settimane c’è un’inversione totale. Il lavoro precedente di Chetkovich e colleghi aveva stabilito che una subunità ausiliaria del canale HCN, TRIP8b, è essenziale per il ruolo del canale nella regolazione del comportamento animale. Il nuovo studio mostra che, nel corso delle settimane, un aumento sostenuto di cAMP inizia a interferire con la capacità di TRIP8b di legarsi al canale HCN, calmando così il canale e ripristinando le capacità cognitive.
“Questo sembra avere implicazioni promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci e prendere di mira più direttamente il ruolo di TRIP8b nell’ippocampo potrebbe aiutare ad affrontare più rapidamente i deficit cognitivi legati allo stress cronico e alla depressione”.
