Esketamina Spray Nasale. Credito: Janssen Pharmaceutica NV
La depressione resistente al trattamento (TRD) è una forma particolarmente impegnativa di disturbo depressivo maggiore. Come spiega Albino Oliveira-Maia, capo dell’Unità di Neuropsichiatria della Fondazione Champalimaud e Coordinatore Nazionale dello studio per il Portogallo, “La TRD è definita come la persistenza dei sintomi depressivi nonostante cicli adeguati di almeno due diversi farmaci antidepressivi“. Nonostante i ripetuti tentativi terapeutici, i sintomi depressivi di questi pazienti permangono.
Storicamente, la TRD ha rappresentato una sfida significativa. Uno studio del National Institute of Mental Health (NIMH) ha rivelato che mentre un terzo dei pazienti con depressione ha trovato la remissione con il trattamento iniziale, i trattamenti successivi hanno visto rendimenti decrescenti, con solo il 10-15% che ha ottenuto la remissione al terzo processo. Questa dura realtà amplifica la necessità di strategie di intervento più efficaci.
Esketamina: trovare un trattamento per la TRD
Janssen ha sviluppato Esketamina spray nasale, una formulazione che ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo in diversi studi clinici. Ha inoltre ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, negli Stati Uniti e dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), in Europa. Ma perché c’è bisogno di un altro farmaco nel già affollato mercato degli antidepressivi e di un altro studio sull’Esketamina NS?
Come afferma Oliveira-Maia, “Mentre ci sono molti trattamenti disponibili per la depressione, c’è una scarsità di opzioni farmacologiche su misura per la TRD. Inoltre, al fine di guidare i medici e i pazienti nel loro processo decisionale, i produttori di farmaci devono dimostrare un netto vantaggio rispetto alle modalità di trattamento esistenti, sottolineando la logica di questo studio”.
Testa a testa: Esketamina contro Quetiapina
Lo studio ha confrontato Esketamina NS con Quetiapina XR orale, un antipsicotico atipico originariamente autorizzato per condizioni come la schizofrenia, ma sempre più utilizzato, con l’approvazione normativa, come trattamento aggiuntivo per episodi di depressione difficili da trattare. Oliveira-Maia osserva: “La Quetiapina è attualmente uno dei pochi farmaci alternativi approvati come terapia aggiuntiva per i pazienti con un episodio depressivo maggiore e una risposta inadeguata al trattamento antidepressivo in corso”.
Progettato per imitare le condizioni del mondo reale, lo studio era in aperto, il che significa che sia gli operatori sanitari che i pazienti erano consapevoli dei farmaci utilizzati. Inoltre, dato il potenziale rischio di effetti dissociativi acuti dell’Esketamina NS, un approccio in doppio cieco era impraticabile. È importante sottolineare, tuttavia, che le valutazioni di efficacia sono state condotte in loco da valutatori indipendenti che non erano a conoscenza delle assegnazioni dei gruppi di studio.
Lo studio internazionale multicentrico ha esaminato oltre 800 pazienti, di cui oltre 600 soddisfacevano i severi criteri di ammissibilità per la TRD e sono stati successivamente inclusi nello studio.
I partecipanti allo studio sono stati divisi in due coorti: un gruppo si è autosomministrato Quetiapina XR a casa, mentre l’altro ha ricevuto Esketamina NS sotto supervisione ospedaliera. Contemporaneamente, entrambi i gruppi hanno continuato il loro regime antidepressivo più recente con un antidepressivo convenzionale, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI, ad esempio Fluoxetina) o un inibitore della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI, ad esempio Venlafaxina).
“Lo studio è durato 32 settimane, un periodo più lungo rispetto alle sperimentazioni tipiche”, afferma Oliveira-Maia. “Questo ci ha permesso di valutare i risultati del trattamento sia a breve che a lungo termine. Durante tutto questo tempo, abbiamo monitorato attentamente le risposte dei partecipanti, gli effetti collaterali e l’efficacia complessiva dei farmaci“.
Oliveira-Maia spiega: “Il nostro obiettivo era accertare se i pazienti trattati con Esketamina NS avessero maggiori probabilità di ottenere la remissione – corrispondente essenzialmente all’eliminazione dei sintomi – entro le otto settimane, rispetto a quelli trattati con quetiapina XR. Tra coloro che hanno ottenuto questa remissione a due mesi, abbiamo cercato di determinare gli effetti del trattamento continuato sulla prevenzione delle recidive in entrambi i bracci fino alla conclusione dello studio a 32 settimane“.
Presentazione dei risultati
I risultati? Dopo 8 settimane, entrambi i gruppi hanno superato il tasso di remissione del 10-15% osservato nello studio NIMH, pubblicato sul New England Journal of Medicine.
In particolare, il 27,1% dei pazienti trattati con Esketamina NS ha raggiunto la remissione, rispetto al 17,6% con quetiapina XR, ed entrambi i gruppi hanno continuato il trattamento con un antidepressivo convenzionale (un SSRI o un SNRI). I dati a lungo termine erano ancora più informativi. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione alla settimana 8 e l’hanno mantenuta senza recidive fino alla settimana 32 è stata del 21,7% per il gruppo esketamina NS e del 14,1% per il gruppo quetiapina XR.
La cosa più degna di nota per gli autori è stata il marcato aumento dei tassi di remissione dopo il periodo iniziale di otto settimane. Come ha osservato Oliveira-Maia, “Se questo studio si fosse concluso a otto settimane, i risultati sarebbero piuttosto interessanti, ma non notevoli. Tuttavia, i dati a 32 settimane raccontano una storia diversa“. A questo punto, circa la metà dei pazienti che persistevano con il trattamento con Esketamina NS – compresi quelli che non erano in remissione entro l’ottava settimana – avevano raggiunto la remissione. Al contrario, solo un terzo di coloro che hanno continuato con la quetiapina XR ha raggiunto questo stato.
Oltre all’efficacia terapeutica, sono stati valutati criticamente i parametri di sicurezza. Entrambe le opzioni di trattamento hanno registrato tassi molto bassi di eventi avversi gravi come mortalità o ideazione suicidaria. Tuttavia, esaminando gli effetti collaterali meno gravi, i pazienti del gruppo Esketamina NS hanno presentato una frequenza più elevata rispetto a quelli del gruppo Quetiapina XR.
“Ciò era previsto, date le proprietà dissociative dell’esketamina“, afferma Oliveira-Maia. “È interessante notare che il tasso di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali è stato in realtà inferiore per l’Esketamina NS rispetto alla Quetiapina XR, il che suggerisce che mentre l’Esketamina NS può avere più effetti collaterali, quelli causati dalla Quetiapina erano meno tollerabili”.
La strada da percorrere: implicazioni cliniche e politiche
I risultati sono promettenti per i pazienti alle prese con la TRD. Tuttavia, come sottolinea Oliveira-Maia, “la vera sfida sta passando dalla ricerca alla politica. L’impatto dell’esketamina NS può essere realizzato solo se i pazienti possono accedervi facilmente”. Attualmente, in Portogallo e in molti altri paesi, l’accesso ai trattamenti approvati e basati sull’evidenza per la TRD, tra cui l’Esketamina, ma anche la terapia elettroconvulsivante e la stimolazione magnetica transcranica (TMS), è limitato. “Sono necessarie una ricerca continua e un forte sostegno per garantire che i trattamenti raggiungano i pazienti che ne hanno bisogno”, dice Maia.
Guardando al futuro, Oliveira-Maia rimane ottimista. “I nostri futuri sforzi di ricerca mirano a individuare marcatori predittivi per la reattività al trattamento. Inoltre, vogliamo studiare modi per migliorare e sostenere i tassi di remissione, compreso il ruolo potenziale della psicoterapia. Anche la TMS è in cima alla nostra lista per l’esplorazione futura”.
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“Tuttavia, il progresso scientifico deve essere accompagnato da misure politiche proattive e da azioni governative concrete. In definitiva, il nostro obiettivo è costruire un panorama sanitario in cui i pazienti non siano relegati a trattamenti scadenti e non basati sull’evidenza a causa della mancanza di accesso a trattamenti più efficaci”.
