Alcune persone potrebbero essere troppo occupate o pigre per fare esercizio. Quindi, il suo team sta cercando di imitare i benefici dell’esercizio fisico attraverso una pillola. Le nuove terapie potrebbero anche aiutare le persone che affrontano la perdita muscolare dovuta a malattie o invecchiamento.
Potenziale del farmaco che mima l’esercizio fisico
L’esercizio fisico apporta benefici sia alla mente che al corpo. In questo caso, Elgendy, Professore di anestesiologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis e i suoi colleghi sperano di ricapitolare i suoi potenti effetti fisici, vale a dire la capacità dell’esercizio di migliorare il metabolismo e la crescita delle cellule muscolari, insieme a un miglioramento dei muscoli e prestazione.
Un farmaco in grado di imitare questi effetti potrebbe compensare l’atrofia e la debolezza muscolare che possono verificarsi quando le persone invecchiano o sono affette da cancro, determinate condizioni genetiche o altri motivi per cui non sono in grado di svolgere un’attività fisica regolare. Potrebbe anche potenzialmente contrastare gli effetti di altri farmaci, come i nuovi farmaci dimagranti che causano la perdita sia di grasso che di muscoli, secondo Elgendy.
Sviluppo del composto SLU-PP-332
I cambiamenti metabolici associati all’esercizio fisico iniziano con l’attivazione di proteine specializzate, note come recettori correlati agli estrogeni (ERR), che si presentano in tre forme: ERRα, ERRβ ed ERRγ. Dopo circa un decennio di lavoro, Elgendy e i suoi colleghi hanno sviluppato un composto chiamato SLU-PP-332, che attiva tutte e tre le forme, compreso l’obiettivo più impegnativo, ERRα. Questo tipo di ERR regola l’adattamento allo stress indotto dall’esercizio e altri importanti processi fisiologici nel muscolo. Negli esperimenti con i topi, il team ha scoperto che questo composto aumentava un tipo di fibra muscolare resistente alla fatica, migliorando anche la resistenza degli animali quando correvano su un tapis roulant per roditori.
Per identificare SLU-PP-332, i ricercatori hanno esaminato attentamente la struttura degli ERR e il modo in cui si legano alle molecole che li attivano. Quindi, per migliorare la loro scoperta e sviluppare varianti che potrebbero essere brevettate, Elgendy e il suo team hanno progettato nuove molecole per rafforzare l’interazione con i recettori e provocare così una risposta più forte di quella che può fornire SLU-PP-332. Durante lo sviluppo dei nuovi composti, il team ha anche ottimizzato le molecole per altre caratteristiche desiderabili, come stabilità e basso potenziale di tossicità.
Ricerche e applicazioni future
Il team ha confrontato la potenza di SLU-PP-332 con quella dei nuovi composti esaminando l’RNA, una misura dell’espressione genica, di circa 15.000 geni nelle cellule del muscolo cardiaco di ratto. I nuovi composti hanno provocato un maggiore aumento della presenza di RNA, suggerendo che simulano in modo più potente gli effetti dell’esercizio.
La ricerca che utilizza SLU-PP-332 suggerisce che prendere di mira gli ERR potrebbe essere utile contro malattie specifiche. Studi sugli animali con questo composto preliminare indicano che potrebbe avere un beneficio contro l’obesità, l’insufficienza cardiaca o il declino della funzionalità renale con l’età. I risultati della ricerca aggiornata suggeriscono che i nuovi composti potrebbero avere effetti simili.
L’attività dell’ERR sembra anche contrastare i processi dannosi che si verificano nel cervello nei pazienti con diagnosi di morbo di Alzheimer e in quelli che hanno altre condizioni neurodegenerative. Anche se SLU-PP-332 non può passare nel cervello, alcuni dei nuovi composti sono stati sviluppati per farlo.
“In tutte queste condizioni, gli ERR svolgono un ruolo importante”, afferma Elgendy. “Se avessi un composto in grado di attivarli in modo efficace, potresti generare così, tanti effetti benefici“.
Elgendy e i suoi colleghi sperano di testare i nuovi composti su modelli animali attraverso Pelagos Pharmaceuticals, una startup da loro co-fondata. Stanno inoltre esaminando la possibilità di sviluppare i composti come potenziali trattamenti per i disturbi neurodegenerativi.
Titolo
“Exercise in a pill: Design and synthesis of novel ERR agonists as exercise mimetics”.
Abstract
“I recettori correlati agli estrogeni (ERR) appartengono alla superfamiglia dei recettori degli ormoni nucleari, un gruppo di fattori di trascrizione attivati dal ligando. I ligandi dei recettori nucleari hanno la capacità di attivare o inibire i fattori di trascrizione responsabili della regolazione di numerosi geni associati a funzioni fisiologiche vitali, tra cui metabolismo, immunità, infiammazione, omeostasi, sviluppo, crescita cellulare e riproduzione. All’interno della sottofamiglia dei recettori correlati agli estrogeni, esistono tre membri: ERRα, ERRβ ed ERRγ. Questi recettori sono strettamente correlati ai recettori degli estrogeni (ER); tuttavia, gli ERR mostrano un’attività costitutiva a differenza dei recettori ER e possono funzionare senza ligandi. È noto che l’ERRα è altamente intrattabile come bersaglio farmacologico. Recentemente abbiamo sviluppato la prima classe di pan-agonisti dell’ERR che hanno dimostrato di indurre un programma genetico di esercizio aerobico acuto specifico per l’ERRα. L’attivazione di ERRα è stata fondamentale per migliorare la resistenza all’esercizio fisico nei topi e il nostro strumento chimico ha aumentato la funzione mitocondriale e la respirazione cellulare in una linea cellulare del muscolo scheletrico. Utilizzando tecniche computazionali all’avanguardia e chimica medicinale iterativa, abbiamo identificato nuovi chemiotipi di potenti pan-agonisti ERR con proprietà farmacocinetiche e simili a farmaci migliorate per un uso futuro in modelli animali”.
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Si prevede che i progressi compiuti nello sviluppo di pan-agonisti mirati a tutte e tre le isoforme dell’ERR avvieranno la traducibilità clinica di questo target. Le applicazioni previste per questi nuovi ligandi vanno oltre il loro ruolo di mimetici dell’esercizio. Hanno un potenziale significativo per il trattamento dei disturbi metabolici, delle condizioni legate alla disfunzione mitocondriale e delle malattie neurodegenerative.
Fonte:Science Focus
