Uno studio collaborativo pubblicato oggi sulla rivista Cell Reports fornisce prove di una nuova causa molecolare per la neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer. Lo studio, condotto da ricercatori del Baylor College of Medicine e del Jan e Dan Duncan Neurological Research Institute presso il Texas Children’s Hospital, integra i dati provenienti da campioni di autopsia cerebrale umana e moscerini della frutta per rivelare un nuovo legame meccanicistico tra alterazioni nello splicing dell’RNA e neurodegenerazione mediata da tau nella malattia di Alzheimer.
In questo studio, Shulman e i suoi colleghi hanno studiato un meccanismo molecolare chiamato RNA splicing che è coinvolto nella produzione di molecole di RNA mature necessarie per produrre proteine di lavoro. Hanno esaminato la possibilità che aggregati di proteine tau all’interno dei neuroni, un indicatore chiave della malattia di Alzheimer, interferissero con la giunzione dell’RNA.
“È noto che le alterazioni nella giunzione dell’RNA sono coinvolte nello sviluppo di determinate condizioni neurodegenerative, come l’atrofia muscolare spinale e la sclerosi laterale amiotrofica. Tuttavia, fino ad ora, il loro ruolo nella malattia di Alzheimer non è stato studiato in modo molto dettagliato”, ha detto Shulman.
Per eseguire la giunzione dell’RNA, le cellule usano il complesso spliceosomico, un macchinario cellulare multiproteico che coordina la produzione di molecole di RNA mature. La giunzione di RNA è uno dei modi importanti con cui gli organi generano diversi tipi di cellule, ognuna delle quali svolge funzioni specializzate ed è particolarmente critica per generare la diversità e la complessità cellulare nel cervello umano. Si prevede che piccole perturbazioni nell’assemblaggio e / o nella funzione dello spliceosoma, rendano le cellule cerebrali vulnerabili alla degenerazione e alla morte prematura, in particolare negli individui anziani.
Recenti studi condotti sul tessuto cerebrale umano post mortem mostrano che molteplici componenti del complesso spliceosomiale possono legarsi e aggregarsi con grovigli di tau neurofibrillari. In questo studio, i ricercatori hanno iniziato sovraesprimendo la tau tossica nelle mosche della frutta usate come modello, per testare se le interazioni spliceosoma-tau fossero la causa della neurodegenerazione.
“Usando interazioni genetiche e saggi funzionali, Yi-Chen Hsieh e Caiwei Guo, studenti laureati nel mio laboratorio, hanno identificato diversi geni spliceosomiali che mediavano la tossicità tau“, ha detto Shulman.
Poiché molte proteine spliceosomiche erano presenti a bassi livelli nei neuroni delle mosche che sovraesprimevano la tau tossica, i ricercatori hanno proposto che gli aggregati di tau potevano interrompere il corretto assemblaggio dello spliceosoma o i componenti chiave sequestrati nel citoplasma, lontano dal sito di azione nel nucleo. Questo modello è stato ulteriormente supportato da esperimenti in cui è stato scoperto che le mosche che esprimono tau tossiche hanno interruzioni globali nella giunzione dell’RNA che hanno provocato la produzione di migliaia di RNA errati.
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L’analisi di errori di giunzione specifici che si verificano a bassa frequenza in set di dati di grandi dimensioni è un’attività che richiede tempo. Per condurre questa analisi, Shulman e i suoi colleghi hanno collaborato con scienziati computazionali nel laboratorio del Dr. Zhandong Liu, Professore associato di neurologia pediatrica al Baylor e anche ricercatore presso l’Istituto di ricerca neurologica Jan e Dan Duncan, per automatizzare questo processo.
“L’identificazione e la classificazione di specifici errori di giunzione si sono rivelate abbastanza difficili. Gli attuali strumenti computazionali che analizzano i set di dati di sequenziamento dell’RNA in genere filtrano qualsiasi cambiamento che non corrisponde ai normali schemi di giunzione dell’RNA, per identificare questo “materiale spazzatura”, modelli di errori di giunzione specifici “, ha detto Liu.
Per questo studio, la Dott.ssa Hari Krishna Yalamanchili, una borsista post-dottorato nel laboratorio Liu, ha modificato CrypSplice, un nuovo strumento computazionale che aveva sviluppato in precedenza, per eseguire un’analisi approfondita degli errori di giunzione. Ha scoperto un legame tra grovigli di tau e un aumento in un particolare tipo di errori di giunzione.
“Questo è il primo studio a dimostrare il ruolo degli aggregati tau nell’ interrompere la localizzazione cellulare e la funzione dei componenti complessi spliceosomiali che provocano errori di giunzione globale e causano la progressiva perdita di neuroni“, ha detto Shulman. “I nostri risultati presentano una nuova entusiasmante possibilità di utilizzare la giunzione di RNA come potenziale bersaglio molecolare per il morbo di Alzheimer e altre condizioni neurodegenerative mediate dalla proteina tau”.
Fonte, Medicalxpress
