(Epilessia-Immagine Credito:Insight di JCI (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.156314).
Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno scoperto collegamenti funzionali tra dozzine di varianti del gene del canale del potassio e l’epilessia neonatale, secondo uno studio pubblicato su JCI Insight.
I risultati rappresentano un progresso significativo nella comprensione del gene KCNQ2, secondo Alfred George, Jr., MD, Presidente e Professore di farmacologia dell’Alfred Newton Richards e autore principale dello studio.
KCNQ2 è stato tra i primi geni legati a forme genetiche di epilessia. Le varianti patogene con perdita di funzione in KCNQ2 alterano i canali del potassio voltaggio-dipendenti nei neuroni, creando disturbi nella corrente elettrica che regola l’eccitabilità neuronale. Solo una piccola parte delle centinaia di varianti di KCNQ2 scoperte in pazienti con epilessia è stata valutata funzionalmente, con la maggior parte delle varianti classificate come “varianti di significato incerto” (VUS).
Nel presente studio, George, insieme all’autore principale Carlos G. Vanoye, Ph.D., Professore associato di farmacologia, ha utilizzato la registrazione patch-clamp ad alto rendimento per misurare gli effetti di 81 varianti KCNQ2 nelle cellule ovariche di criceto cinese. Queste cellule sono naturalmente prive di KCNQ2, consentendo agli scienziati di introdurre varianti del gene e misurare i cambiamenti nelle correnti passate attraverso i canali del potassio.
“Prima del nostro studio, l’intera letteratura aveva solo circa 50 mutazioni studiate per le loro conseguenze funzionali; ora ne abbiamo studiate 81“, ha affermato George, che è anche Direttore del Center for Pharmacogenomics. “Questo aiuta a dimostrare il difetto molecolare con cui queste varianti contribuiscono all’epilessia“.
Delle 81 varianti KCNQ2 studiate, quasi 60 erano associate all’epilessia mentre le restanti sono state trovate raramente in popolazioni sane, secondo George. Normalmente, ogni canale del potassio richiede due copie di geni che codificano per le proteine KCNQ2 e molte delle varianti esaminate erano “dominante-negative”, compromettendo la funzione anche se accoppiate con un gene KCNQ2 normale, avvelenando l’intero canale.
“Molte di queste varianti hanno causato una profonda perdita di funzionalità”, ha detto George.
Vedi anche:Epilessia: nuova speranza per i pazienti
Un piccolo numero di varianti presentava poche differenze funzionali rispetto al normale KCNQ2, indicando che la loro scoperta nelle persone con epilessia potrebbe essere accidentale o che la disfunzione potrebbe essere presente solo nei neuroni umani. Per tutte le varianti studiate, George e i suoi collaboratori intendono condividere i risultati con le società di test genetici e aggiornare le voci su ClinVar, un archivio pubblico di varianti genetiche amministrato dal National Institutes of Health.
Inoltre, i test preclinici hanno suggerito che i pazienti con alcune varianti potrebbero rispondere al trattamento con il farmaco approvato dalla FDA
La somministrazione del farmaco ha ripristinato la funzione del canale del potassio in alcune cellule, ma l’effetto era molto variabile tra le varianti. L’Ezogabina/Retigabina è stata ritirata dal mercato a causa del basso assorbimento e degli effetti collaterali, ma George ha affermato di ritenere che potrebbe essere uno strumento utile per i pazienti con alcune varianti di KCNQ2. “Ci sono neonati e bambini piccoli con varianti patogene che potrebbero trarne beneficio”, ha detto George. “Vogliamo collaborare con aziende farmaceutiche per determinare se la risposta delle varianti alla Retigabina che abbiamo trovato in laboratorio corrisponda alle risposte cliniche osservate nei pazienti“.
Fonte: JCI Insight
