Epilessia-Immagine Credit Public Domain.
L’epilessia del lobo temporale (TLE) è uno dei tipi più comuni di epilessia in tutto il mondo. Sebbene siano disponibili farmaci sintomatici, un terzo dei pazienti con TLE non risponde al trattamento attuale, quindi sono assolutamente necessari nuovi bersagli farmacologici.
Un gruppo di ricerca co-guidato da un neuroscienziato della City University di Hong Kong (CityU) ha recentemente identificato e sviluppato un nuovo farmaco candidato con il potenziale per trattare efficacemente l’epilessia, sopprimendo la neuroinfiammazione.
L’epilessia è uno dei disturbi cerebrali cronici più diffusi ed è caratterizzata da convulsioni ricorrenti e spontanee. La maggior parte dei farmaci antiepilettici attualmente disponibili prendono di mira i neuroni e le sinapsi nel cervello. Sono efficaci nel modificare i circuiti neurali e le sinapsi, ma questo trattamento trascura un’altra importante patologia: la neuroinfiammazione.
La neuroinfiammazione è causata dal funzionamento anomalo delle cellule gliali reattive, come astrociti e microglia, che provocano una reazione immunitaria nel cervello. Sempre più prove indicano un ruolo chiave delle giunzioni gap basate sulla connessina e degli emicanali nelle cellule gliali cerebrali nell’epilessia. Un emichannel è un canale o percorso formato dall’assemblaggio di sei proteine, che consente il rilascio di piccole molecole come il glutammato dagli astrociti e dalla microglia nello spazio extracellulare. Una gap junction si forma quando gli emicanali di due cellule adiacenti si agganciano l’uno all’altro.
Ma l’inibizione sia delle giunzioni gap che degli emicanali può portare a effetti collaterali indesiderati perché i primi coordinano le funzioni fisiologiche degli assemblaggi cellulari. Pertanto, gli scienziati devono trovare un modo per bloccare solo gli emicanali della connessina per ridurre efficacemente la neuroinfiammazione con minori effetti collaterali.
Un gruppo di ricerca co-guidato dal Dr. Geoffrey Lau Chun-yue, Assistant Professor presso il Dipartimento di Neuroscienze della CityU, ha identificato una nuova, piccola molecola organica chiamata D4, che blocca selettivamente gli emicanali della connessina, ma non le giunzioni. Il team ha studiato il suo effetto nel trattamento della TLE utilizzando un modello murino. I risultati suggeriscono che D4 sopprime fortemente la neuroinfiammazione indotta da TLE, frena le convulsioni di TLE e aumenta il tasso di sopravvivenza dell’animale.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica internazionale Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) con il titolo “L’inibizione degli emicanali della connessina allevia la neuroinfiammazione e l’ipereccitabilità nell’epilessia del lobo temporale“.
Il nuovo farmaco D4 sopprime la neuroinfiammazione
“Questi sono risultati molto eccitanti e incoraggianti per la ricerca traslazionale nell’epilessia“, ha affermato il Dott. Lau. “Abbiamo trovato un nuovo farmaco candidato molto promettente per il trattamento dell’epilessia che funziona attraverso un nuovo meccanismo, bloccando gli emicanali della connessina. I nostri risultati evidenziano anche l’importante coinvolgimento della neuroinfiammazione nei disturbi neurologici come l’epilessia“.
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Il nuovo farmaco, D4, prende di mira una nuova classe di canali ionici, gli emicanali della connessina nelle cellule gliali. Le cellule gliali includono astrociti e microglia e sono importanti per la modulazione della neurotrasmissione. L’eccesso di glutammato e altre molecole possono fuoriuscire dalla glia reattiva attraverso gli emicanali verso l’ambiente extracellulare, alterando le sinapsi, aumentando la neuroinfiammazione e esacerbando le convulsioni. Bloccando in modo specifico gli emicanali della connessina utilizzando D4, il team del Dr. Lau può colpire direttamente la neuroinfiammazione causata da astrociti e microglia.
La ricerca ha adottato il modello pilocarpina dell’epilessia nei topi, un modello ben noto per produrre fenotipi che assomigliano alla TLE umana. La pilocarpina è stata iniettata nei topi per via intraperitoneale per indurre convulsioni. La somministrazione di una dose di D4 per via orale prima di indurre convulsioni ha ridotto efficacemente la neuroinfiammazione e alterato l’inibizione sinaptica, che ha aumentato il tasso di sopravvivenza dell’animale. Per il trattamento dopo convulsioni indotte, una singola dose di D4 ha avuto un effetto prolungato sulla soppressione dell’attivazione degli astrociti e della microglia. Ciò suggerisce che D4 allevia fortemente la neuroinfiammazione e ha un effetto a lungo termine.
Una singola dose offre benefici a lungo termine
I risultati sia del pre che del post trattamento indicano che il target degli emicanali della connessina da parte di D4 è una strategia efficace e promettente per il trattamento dell’epilessia in cui la neuroinfiammazione gioca un ruolo fondamentale. Il farmaco, assunto per via orale, entra efficacemente nel cervello del topo per ridurre gli effetti dannosi della neuroinfiammazione. Una singola dose fornisce una forte protezione contro future convulsioni.
“Ci auguriamo che questo alla fine si traduca in nuove e migliori opzioni di trattamento per i pazienti epilettici”, ha affermato il Dott. Lau. Il team continuerà a lavorare sui meccanismi astrocitari dell’epilessia e ad identificare altri nuovi bersagli terapeutici.
Fonte:Atti della National Academy of Sciences
