Le encefalopatie epilettiche e dello sviluppo (DEE) presentano uno sviluppo cerebrale alterato, ritardo dello sviluppo e crisi epilettiche, con le crisi epilettiche che esacerbano il ritardo dello sviluppo.
Gli esiti neuroevolutivi anomali sono il risultato sia dell’eziologia sottostante che dell’impatto negativo dell’attività epilettica frequente sul cervello in via di sviluppo. Le varianti omozigoti in DENND5A (proteina contenente dominio DENN 5A), un gene che codifica una proteina espressa ad alti livelli nel cervello in via di sviluppo, sono state collegate all’encefalopatia epilettica, ma la funzione della proteina durante lo sviluppo è sconosciuta. I moduli proteici conservati trovati in DENND5A e le interazioni proteina-proteina precedentemente identificate suggeriscono il suo coinvolgimento nel traffico di membrana e nella trasduzione del segnale.
Poco dopo la nascita, Adelaide, figlia di Kelly Cervantes, Adelaide,figlia di Kelly Cervantes, ha iniziato ad avere terribili crisi epilettiche. I dottori non sono stati in grado trovare una soluzione o anche solo una causa.
“Non abbiamo mai avuto una diagnosi globale per lei, il che è stato straordinariamente frustrante e isolante”, dice kelly. “Se l’avessimo avuta, avremmo potuto unirci a gruppi o parlare con persone che avevano vari sintomi in comune. Inoltre, non avevamo idea di quale fosse la sua prognosi o se avremmo potuto avere altri figli”.
Col passare del tempo le condizioni di Adelaide peggiorarono e purtroppo morì cinque giorni prima del suo quarto compleanno.
“Non ha mai veramente superato i tre-sei mesi di sviluppo fisico, e non siamo del tutto sicuri di dove si trovasse intellettualmente. Era incredibile, ma la sua vita era davvero impegnativa e molto dura“,
Cervantes aveva iscritto la figlia a un programma di ricerca per persone con malattie non diagnosticate. Dopo la morte della figlia, ha ricevuto una chiamata in cui le veniva chiesto se voleva partecipare a uno studio condotto presso The Neuro.
Ora i risultati di quello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.
Gli scienziati hanno analizzato campioni di Adeliade e di altre 21 persone affette da questa condizione. Coltivando cellule staminali in una capsula di Petri utilizzando il codice genetico dei partecipanti, gli scienziati hanno scoperto che le mutazioni in un gene chiamato DENND5A creano disfunzione e questa disfunzione impedisce alle cellule cerebrali di dividersi correttamente durante lo sviluppo. Il risultato è un cervello in via di sviluppo con meno cellule staminali, accorciando il periodo di tempo cruciale in cui il cervello si forma come embrione.
La scoperta fornisce risposte alle famiglie di persone affette da questa rara condizione. Ha anche permesso ai familiari di sottoporsi a test per le mutazioni, in modo che possano fare scelte consapevoli sulla pianificazione familiare. Ad esempio, per gli aspiranti genitori portatori della mutazione, i consulenti genetici possono raccomandare test genetici per i loro partner e dare le probabilità di trasmettere la condizione.
Spiegano gli autori:
“In questo studio identifichiamo una coorte con varianti bialleliche in DENND5A che codificano una proteina di traffico di membrana e sviluppiamo modelli animali con fenotipi simili alla sindrome umana. Dimostriamo che DENND5A interagisce con Pals1/MUPP1, componenti del complesso di polarità apicale di Crumbs necessario per la divisione simmetrica delle cellule progenitrici neurali. Le cellule staminali pluripotenti indotte umane prive di DENND5A non riescono a subire una divisione cellulare simmetrica con una propensione intrinseca a differenziarsi in neuroni. Questi fenotipi derivano dal disallineamento del fuso mitotico nei progenitori neurali apicali. Le cellule prive di DENND5A si orientano lontano dal dominio apicale proliferativo che circonda i ventricoli, indirizzando le cellule figlie verso uno stato più impegnato nel destino, accorciando in definitiva il periodo di neurogenesi. Questo studio fornisce un meccanismo per l’EDE correlato a DENND5A che può essere generalizzabile ad altre condizioni dello sviluppo e fornisce informazioni cliniche specifiche per ciascuna variante a medici e famiglie“.
Immagine: schema della proteina DENND5A con tutte le varianti della sequenza codificante identificate nello studio.Credito Nature.
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Con i progressi nella tecnologia di editing genetico, un giorno la mutazione potrebbe essere corretta con le conoscenze fornite da questo studio. Sebbene un simile passo sia lontano anni nella migliore delle ipotesi, Cervantes afferma che sarebbe confortante sapere che sua figlia ha contribuito a una cura.
“Forse un giorno, la prossima Adelaide avrà una cura, e ci sarà una risposta per quella famiglia. E quanto è incredibile pensare che la mia bambina abbia dato una mano in tutto questo?”, dice kelly.
Fonte: Nature