Encefalite-Immagine:cellule cerebrali di un topo infettate dal virus dell’encefalite equina venezuelana, che è uno dei due virus che causano l’encefalite neutralizzati da un composto scoperto dai ricercatori di UW-Madison. Credito: Dott. Yi Xue-
Un nuovo composto antivirale progettato e sintetizzato dai ricercatori della University of Wisconsin-Madison’s School of Pharmacy è altamente efficace nei topi contro due tipi di devastanti virus dell’encefalite che sono dannosi per l’uomo.
I ricercatori della UW-Madison hanno sviluppato il composto, un quinazolinone noto come BDGR-49, in collaborazione con virologi cellulari dell’Università di Louisville e ricercatori dell’Health Science Center dell’Università del Tennessee che hanno condotto studi sull’efficacia degli animali. Il team multidisciplinare ha scoperto che BDGR-49 protegge i topi infettati dal virus mortale dell’encefalite equina orientale (EEEV) o dal virus dell’encefalite equina venezuelana (VEEV).
I ricercatori hanno descritto il BDGR-49 e la sua efficacia contro le infezioni letali di EEEV o VEEV in modelli murini in uno studio pubblicato il 12 aprile su Science Translational Medicine.
“La collaborazione tra discipline e capacità è stata la chiave di questa scoperta”, afferma Jennifer E. Golden, Professore di farmacia dell’UW-Madison e chimico di medicinali sintetici che ha guidato lo sforzo per la scoperta e l’ottimizzazione. Colleen Jonsson, Professore all’UTHSC, ha testato il composto sui topi. Donghoon Chung, Professore di microbiologia e immunologia presso il Center for Predictive Medicine di Louisville, ha eseguito ulteriori studi di virologia.
Il team ha scoperto che BDGR-49 inibiva potentemente EEEV e VEEV ed era ben tollerato nei topi. Il composto ha fornito una protezione significativa agli animali infetti da EEEV. Nel frattempo, non solo ha protetto completamente i topi infetti da VEEV, ma potrebbe anche essere usato come trattamento terapeutico giorni dopo l’infezione.
“Lavoravamo da anni su una struttura composta diversa”, afferma Golden. “I composti emersi da quel lavoro precedente sono stati fondamentali per capire come costruire una classe di composti antivirali migliore che funzioni bene contro VEEV ed EEEV, fornendo in definitiva una tabella di marcia per la progettazione e la scoperta di BDGR-49“.
Una caratteristica importante di questo composto antivirale è la sua capacità di accedere al cervello dove questi virus causano danni, mentre altri attributi critici includono la sua stabilità, potenza ed efficacia migliorate rispetto ai precedenti prototipi sviluppati da Golden e dai suoi collaboratori. Sulla base di studi di resistenza, BDGR-49 impedisce efficacemente a questi virus di copiarsi, implicando che opera interrompendo il meccanismo virale necessario per la replicazione.
Classificati come alfavirus del Nuovo Mondo, i virus dell’encefalite equina vengono trasmessi dalla puntura di una zanzara e possono infettare il cervello, causando effetti neurologici, malattie gravi e morte negli esseri umani e nei cavalli. Al momento non sono disponibili vaccini o trattamenti approvati dalla FDA specifici per prevenire o curare l’infezione da alfavirus negli esseri umani.
Vedi anche:Encefalite autoimmune: potenziale trattamento spegne il fuoco nel cervello
I sintomi dell’infezione da EEEV includono febbre, mal di testa, brividi e vomito. Una grave infezione può provocare convulsioni, coma e morte. Circa un terzo delle persone che sviluppano l’encefalite (infiammazione cerebrale) a causa dell’infezione da EEEV muore e molti di coloro che guariscono soffrono di effetti neurologici permanenti.
Sebbene i focolai di encefalite equina orientale siano rari, con una media di 11 casi all’anno negli Stati Uniti, nel 2019 un focolaio in nove stati ha provocato 38 casi confermati, 19 decessi ed effetti neurologici nei sopravvissuti.
L‘encefalite equina venezuelana ha un tasso di mortalità molto più basso dell’1%, ma i focolai possono colpire migliaia di persone, il più delle volte si verificano nell’America centrale e meridionale. Mentre le punture di insetti sono la tipica fonte di queste infezioni, c’è anche la preoccupazione che i virus possano essere usati come armi biologiche.
Il team ha sviluppato e ottimizzato strutture chimiche contro VEEV e EEEV per più di un decennio. Golden, Jonsson e Chung sono co-ricercatori del Centro di eccellenza per la terapia dell’alfavirus encefalitico, con sede presso l’UTHSC. Il centro è stato creato per perfezionare le proprietà e l’attività dei composti di piccole molecole allo stadio iniziale scoperti nel laboratorio Golden e per svilupparle in candidati clinici per VEEV e EEEV che potrebbero essere studiati negli esseri umani.
“Non ci sono opzioni profilattiche o terapeutiche approvate nel nostro arsenale per qualsiasi infezione da alfavirus umano, quindi il nostro obiettivo è sviluppare un farmaco contro VEEV e EEEV che sia sicuro ed efficace negli esseri umani”, afferma Golden. “Anche se c’è ancora molto lavoro da fare, la scoperta del BDGR-49 è un risultato notevole nel raggiungere quell’obiettivo basato sulle caratteristiche simili a farmaci del composto e sulla capacità di prevenire la morte degli animali a causa di queste infezioni“.
Il team sta valutando il BDGR-49 in studi preclinici avanzati, ampliando al contempo la comprensione delle sue proprietà antivirali. Poiché i virus a RNA come EEEV e VEEV sono inclini a sviluppare mutazioni, possono potenzialmente evolversi in versioni più letali o trasmissibili senza preavviso, causando infezioni diffuse.
“È essenziale sviluppare queste contromisure per i virus dal potenziale pandemico in modo da non trovarci impreparati a rispondere a un focolaio”, afferma Golden. “Possiamo fare di meglio e intendiamo sfruttare questa scoperta il più ampiamente possibile rispetto a VEEV, EEEV e altri virus preoccupanti“.
