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La recente caratterizzazione dell’emopoiesi clonale in un ampio segmento della popolazione che invecchia ha suscitato enorme interesse e preoccupazione.
Gli ematologi sono stati affascinati dal concetto di clonalità per decenni poichè è la base per l’espansione cellulare e la malignità. Sono state documentate mutazioni in geni associati a tumori ematologici. Sebbene la produzione di cellule del sangue sia controllata in questi individui, una minoranza di loro progredirà verso neoplasie ematologiche. I fattori di rischio per la progressione della condizione devono essere identificati con precisione. L’emopoiesi clonale offre una nuova opportunità per comprendere la biologia e i meccanismi di adattamento dell’invecchiamento e il meccanismo della trasformazione maligna.
Le cellule staminali ematopoietiche umane (HSC) hanno l’enorme compito di fornire da 10 a 10 12 cellule del sangue al giorno per l’intera durata della vita. L’invecchiamento influisce minimamente sulla produzione, nonostante sia associato a un bias di proliferazione mieloide, diminuzione della cellularità del midollo osseo, riduzione della linfopoiesi e minore eritropoiesi (aumento dell’anemia). Inoltre, esiste una forte associazione tra età e tumori ematologici di derivazione mieloide come leucemie mieloidi acute (AML), sindromi mielodisplastiche (MDS) e neoplasie mieloproliferative (MPN). L’incidenza della LMA aumenta di oltre 20 volte tra i 25 ei 75 anni e quella di MDS aumenta di oltre 300 volte (http://www.cancer.gov/statistics ).
Recentemente, mutazioni acquisite che conferiscono un vantaggio di crescita clonale sono state documentate in soggetti sani anziani con un fenotipo ematopoietico normale, sfidando la presunta relazione tra clonalità e malignità.
” In questo articolo”, dicono dli autori, “forniamo un contesto storico a queste scoperte, discutiamo le ripercussioni sull’emopoiesi normale e neoplastica, nonché su condizioni non ematologiche, ed evidenziamo alcune questioni chiave che richiedono ulteriori chiarimenti. Ai fini di questa revisione, l’emopoiesi clonale correlata all’età (ARCH) si riferisce all’emopoiesi clonale causata da qualsiasi tipo di evento clonale acquisito, mentre l’emopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) si riferisce a quella causata da una mutazione in un candidato driver (CD ) (ad esempio, DNMT3A o altro) con una frequenza allelica variante (VAF) maggiore del 2%”.
La prima prova che suggerisce che l’emopoiesi dell’invecchiamento potrebbe essere soggetta a evasione e dominanza clonale proviene dall’analisi dei rapporti di inattivazione del cromosoma X (XCI) in femmine normali di invecchiamento. L’analisi dell’XCI è un’applicazione intelligente dell’osservazione fondamentale di Mary Lyon secondo cui ogni cromosoma X superiore a uno è inattivato casualmente nelle cellule dell’embrione femminile in via di sviluppo. Pertanto, seguendo XCI, le femmine presentano un modello a mosaico di due popolazioni cellulari, una che esprime i geni legati all’X materno (Xm), l’altra paterna (Xp). La deviazione dal rapporto teorico 1: 1 tra ciascuna popolazione è chiamata inclinazione e probabilmente ha eziologie multiple.
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I primi studi sulla clonalità basati su XCI sono stati pubblicati cinque decenni fa e hanno posto le basi per il successivo svelamento di alcuni dei principi di base dell’oncologia moderna.” Vent’anni fa”, dicono i ricercatori,”seguendo l’esempio di Martin Fey, abbiamo studiato donne normali che invecchiano e abbiamo mostrato un aumento significativo della prevalenza di disallineamento nelle loro cellule del sangue dopo i sessanta anni. Ciò è stato confermato da altri. Un certo numero di meccanismi eziologici sono stati avanzati, comprese acquisita emopoiesi clonale, dominanza stocastica clonale causata dalla deplezione HSC e predisposizione genetica. Più tardi l’emopoiesi clonale è stata sostenuta da tre studi sui gemelli e da Abkowitz et al. che hanno fornito prove di una componente genetica legata all’X che causa la selezione di cellule emizigose nei gatti Safari.
Nel 2014, tre gruppi hanno riportato analisi del DNA dataset exome da grandi coorti di soggetti e mutazioni dipendenti dall’età documentati nei geni CD. Queste tre coorti avevano criteri di inclusione diversi (cancro non ematologico, disturbo psichiatrico o malattie cardiovascolari), tuttavia hanno identificato un insieme simile di geni, suggerendo un fenomeno universale associato all’età. Sebbene siano stati identificati più di 70 geni diversi, i più frequentemente mutati sono stati i modificatori epigenetici DNMT3A, TET2 e ASXL1. Tra gli altri colpevoli significativi c’erano TP53 JAK2, SF3B1, CBL, SRSF2, PPM1D e BCOR. È importante sottolineare che i dati prospettici disponibili per due di questi studi hanno rivelato che i soggetti con emopoiesi clonale avevano un rischio maggiore di circa 10 volte di sviluppare un cancro ematologico. Detto questo, il rischio relativo di mortalità era solo di 1,4 e anche l’emopoiesi clonale era associata a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Data l’incertezza sul loro impatto clinico, le mutazioni nei geni CD sono state coniate “CHIP”
Diversi parametri differenziano le HSC vecchie da quelle giovani, come il cumulo di danni casuali al DNA, la riduzione della lunghezza dei telomeri, l’aumento della polarità , l’autofagia ridotta e la riprogrammazione epigenetica. Alcuni di questi cambiamenti sono presumibilmente segni di una fine imminente, mentre altri sono forse meccanismi di adattamento per la sostenibilità. Una cosa è certa: durante il processo di invecchiamento, sempre meno HSC contribuiscono alla produzione ematopoietica, ma questo non influisce sulla produzione complessiva. L’accumulo prospettico di danni casuali al DNA è in linea con i dati WGS pubblicati da Zink et al. Come affermato sopra, i principali geni CD riconosciuti sono DNMT3A e TET2. Studi sui topi hanno dimostrato che la perdita di funzione di uno di questi geni porta ad una maggiore capacità di auto-rinnovamento delle HSC. La perdita di Dnmt3a porta all’espansione del numero HSC ma a scapito della perdita di differenziazione. È anche associata a una capacità di trapianto seriale pressoché infinita e ad un’immortalizzazione di HSC in vivo.
La conoscenza dei fattori (diversi dall’invecchiamento) che predispongono all’acquisizione / progressione di queste mutazioni è finora incompleta. La predisposizione genetica può avere un ruolo. Zink et al. hanno mostrato un’associazione tra una piccola delezione in TERT e l’emopoiesi clonale e documentato l’aggregazione familiare per la mutazione TET2. L’emopoiesi clonale può anche essere influenzata in parte dal microambiente. Vas et al. hanno dimostrato che l’invecchiamento del microambiente influenza la clonalità delle cellule maligne in modo indipendente dalle HSC e può quindi contribuire ad ARCH. L’associazione di CHIP con malattie cardiovascolari e polmonari croniche solleva la possibilità che l’infiammazione cronica associata all’età, può essere un denominatore comune chiave tra queste condizioni mediche e l’emergenza dell’ematopoiesi clonale. Ci sono prove che suggeriscono che un ambiente pro-infiammatorio favorisca le cellule staminali mutate. Ad esempio, le cellule staminali della leucemia mieloide cronica (LMC) hanno una maggiore espressione del recettore IL ‐ 1 e sensibilità all’IL ‐ 1 rispetto alle normali HSC e sono quindi favorite in un ambiente infiammatorio. Abegunde et al. hanno dimostrato che un ambiente pro-infiammatorio supportato da TNF-α promuove l’espansione dei cloni mutanti Tet2 nei topi. Al momento non è chiaro se l’ inflammaging promuova l’emopoiesi clonale indipendentemente da altre condizioni mediche associate all’età o se siano in qualche modo collegate. È interessante notare che le cellule mieloidi mutanti di Tet2 hanno una capacità ridotta di risolvere l’infiammazione causata dall’aumentata produzione di IL-6 e i topi carenti di Tet2 hanno una predisposizione all’arteriosclerosi.
I recenti progressi tecnologici nel sequenziamento di nuova generazione (NGS) hanno fornito strumenti inestimabili per la caratterizzazione dell’emopoiesi clonale e hanno portato a osservazioni senza precedenti. Hanno già migliorato la nostra comprensione della normale emopoiesi e fornito informazioni sui meccanismi associati all’invecchiamento e allo sviluppo del cancro. Sono ora necessari studi sistematici e prospettici di grandi coorti per decifrare i meccanismi di dominanza clonale e, cosa più importante, quelli la cui deregolamentazione porta a trasformazioni maligne poiché il segmento della popolazione che raggiunge l’età avanzata è in costante aumento.
Fonte: Stem Cell
