(Emocromatosi-Immagine: (da sinistra): Professor Dr. Michael Ott, Dr. Simon Krooss e primo autore Dr. Alice Rovai. Credito: Karin Kaiser / MHH).
L’emocromatosi primaria ereditaria è uno degli errori congeniti del metabolismo più comuni in Europa. In questo disturbo, noto anche come malattia da accumulo di ferro, il corpo è sovraccarico di ferro. Il ferro in eccesso si accumula negli organi e nei tessuti e porta a danni lentamente progressivi al fegato, al cuore, al pancreas, all’ipofisi e alle articolazioni. Questo può portare a cambiamenti nel muscolo cardiaco (cardiomiopatie) o diabete mellito (diabete bronchiale) e persino a cicatrici nel tessuto epatico (cirrosi epatica) e cancro al fegato.
La causa è un difetto genetico che interrompe la regolazione dell’assorbimento del ferro attraverso la membrana mucosa dell’intestino tenue.
Un gruppo di ricerca guidato dal Professor Dr. Michael Ott e dal Dr. Simon Krooss del Dipartimento di Gastroenterologia, Epatologia ed Endocrinologia della Scuola di Medicina di Hannover (MHH) ha ora trovato un modo per curare la malattia ereditaria con l’aiuto di una correzione genetica mirata.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
Controllo dell’assorbimento difettoso del ferro+
“Nella maggior parte dei casi, la malattia da accumulo di ferro è dovuta a un difetto nel gene dell’emocromatosi HFE, che si trova sul cromosoma 6″, afferma il Professor Ott. Si verifica solo nelle persone che hanno ereditato questo difetto da entrambi i genitori, cioè che non hanno un gene “sano” per compensare. In oltre l’80% delle persone colpite, un certo cambiamento, chiamato mutazione C282Y, si trova in entrambe le copie del gene HFE. Questo porta alla sostituzione di un amminoacido, cioè un elemento costitutivo della proteina, nella proteina HFE.
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Di conseguenza, la proteina HFE perde la sua capacità di controllare l’assorbimento del ferro nelle cellule intestinali. Per svuotare le riserve di ferro e normalizzare la concentrazione di ferro nel corpo, i pazienti devono accettare flebotomie per tutta la vita. “Questo è stressante e, inoltre, non funziona per tutti”, sottolinea l’epatologo. Anche i farmaci che legano il ferro direttamente nel corpo e quindi lo neutralizzano non sono ideali a causa dei forti effetti collaterali.
I ricercatori MHH stanno quindi perseguendo un approccio diverso. Usano i meccanismi di riparazione del corpo per riparare il gene HFE difettoso. Con l’aiuto della tecnologia CRISPR/Cas, nota come “forbici genetiche” e uno strumento biotecnologico di accompagnamento, hanno alterato in modo specifico un minuscolo elemento costitutivo difettoso nel gene HFE mutato.
In gergo tecnico, la procedura si chiama editing di base. La particolarità di questa riparazione genica: le forbici geniche sono state utilizzate in modo tale da non tagliare semplicemente il doppio filamento di DNA completamente nella posizione desiderata come nell’applicazione classica. “La rottura del doppio filamento comporta sempre un certo rischio di mutazioni indesiderate”, afferma il medico e scienziato. Con l’editing di base, invece, i due singoli fili vengono staccati l’uno dall’altro e solo uno di essi viene modificato.
“Di conseguenza, la cellula avvia automaticamente il suo programma di riparazione naturale e incorpora anche il nucleotide corretto nel secondo filamento, in modo che la mutazione C282Y scompaia nell’intero doppio filamento”, spiega il Dott. Krooss.
Modello murino: i livelli di ferro nel sangue diminuiscono notevolmente
Il team di ricerca ha studiato questo trucco biotecnologico nel modello murino.Con una singola iniezione, il tasso di correzione genica era del 12%. “Questo è un grande successo, perché la maggior parte delle malattie genetiche può già essere controllata se il 5% delle cellule ha il gene corretto”, afferma la Dott.ssa Alice Rovai, prima autrice dello studio. I livelli di ferro nel sangue del modello murino erano già diminuiti in modo significativo quattro mesi dopo l’intervento. Inoltre, i ricercatori si aspettano di vedere un’ulteriore riduzione dei livelli di ferro dopo dodici mesi. “Il sistema di riparazione è lento, quindi ci vuole tempo prima che più cellule del fegato eseguano la correzione genica”.
Ma il team di ricerca vuole di più. Finora, hanno confezionato il sistema CRISPR/Cas con lo strumento molecolare in un cosiddetto vettore virale, noto anche come taxi genico, e lo hanno somministrato mediante iniezione nei topi. In una fase successiva, i ricercatori vogliono provare a inviare solo il progetto di mRNA per il sistema di editing di base, simile ai vaccini mRNA contro il coronavirus SARS-CoV-2.
“Questo è più sicuro ed efficiente perché possiamo fare a meno del vettore virale e forse aumenta la percentuale di successo dal 30 al 40%“, afferma il Dottor Krooss. Se ciò riesce e l’applicazione funziona anche nell’uomo, una singola iniezione potrebbe in futuro salvare le persone che soffrono gravemente di emocromatosi a causa di cancro al fegato e rimozione di organi.
“Iniezione invece del trapianto”, afferma il ricercatore Ott. “Inoltre, l’editing di base potrebbe essere un’opzione terapeutica per molte malattie congenite la cui causa è un singolo gene difettoso”.
Fonte:Nature Communications
