Editing dell’RNA-Immagine Credit Public Domain-
I polpi e altri cefalopodi senza guscio modificano comunemente il loro RNA senza cambiare il loro DNA. Gli scienziati non sanno ancora perché. Questi cambiamenti potrebbero spiegare l’intelligenza e la flessibilità dei cefalopodi senza guscio.
Anche un piccolo cambiamento nelle istruzioni genetiche per produrre proteine, può impedire a una proteina di svolgere correttamente il proprio lavoro, con conseguenze potenzialmente letali. Solo occasionalmente un cambiamento è vantaggioso. Sembra più saggio preservare le istruzioni genetiche così come sono scritte. A meno che tu non sia un polipo.
I polpi sono come gli alieni che vivono in mezzo a noi: fanno molte cose in modo diverso dagli animali terrestri o persino da altre creature marine. I loro tentacoli flessibili assaggiano ciò che toccano e hanno una mente propria. Gli occhi dei polpi sono daltonici, ma la loro pelle può rilevare la luce da sola (SN: 6/27/15, p. 10). Sono maestri del travestimento, cambiano colore e texture della pelle per mimetizzarsi con l’ambiente circostante o spaventare i rivali. E in misura maggiore rispetto alla maggior parte delle creature, i polpi spruzzano l’equivalente molecolare dell’inchiostro rosso sulle loro istruzioni genetiche con sorprendente abbandono, come un copy editor impazzito.
Queste modifiche modificano l’RNA, la molecola utilizzata per tradurre le informazioni dal modello genetico memorizzato nel DNA, lasciando inalterato il DNA.
Gli scienziati non sanno ancora con certezza perché i polpi e altri cefalopodi senza guscio, inclusi calamari e seppie, siano così prolifici editors. I ricercatori stanno discutendo se questa forma di editing genetico abbia dato ai cefalopodi una gamba evolutiva (o un tentacolo) o se l’editing sia solo un incidente a volte utile. Gli scienziati stanno anche studiando quali conseguenze possono avere le alterazioni dell’RNA in varie condizioni. Alcune prove suggeriscono che l’editing può dare ai cefalopodi parte della loro intelligenza, ma potrebbe avvenire a costo di frenare l’evoluzione nel loro DNA (SN: 29/04/17, p. 6).
“Questi animali sono semplicemente magici”, afferma Caroline Albertin, esperto in biologa comparativa dello sviluppo presso il Marine Biological Laboratory di Woods Hole, Mass. “Hanno ogni sorta di soluzioni diverse per vivere nel mondo da cui provengono”. L’editing dell’RNA può aiutare a fornire alle creature un gran numero di soluzioni per i problemi che potrebbero incontrare.
Come i cefalopodi modificano il loro RNA
Il dogma centrale della biologia molecolare sostiene che le istruzioni per la costruzione di un organismo sono contenute nel DNA. Le cellule copiano queste istruzioni negli RNA messaggeri o mRNA. Quindi, macchinari cellulari chiamati ribosomi leggono gli mRNA per costruire le proteine legando insieme gli amminoacidi. La maggior parte delle volte, la composizione della proteina è conforme allo stampo del DNA per la sequenza di amminoacidi della proteina.
Ma l’editing dell’RNA può causare divergenze dalle istruzioni del DNA, creando alcune proteine che hanno aminoacidi diversi da quelli specificati dal DNA.
L’editing modifica chimicamente uno dei quattro blocchi costitutivi dell’RNA o basi. Queste basi sono spesso indicate con le prime lettere dei loro nomi: A, C, G e U, per adenina, citosina, guanina e uracile (la versione dell’RNA della base del DNA timina). In una molecola di RNA, le basi sono legate agli zuccheri; l’unità adenina-zucchero, ad esempio, è indicata come adenosina.
Esistono molti modi per modificare le lettere RNA. I cefalopodi eccellono in un tipo di editing noto come editing da adenosina a inosina o da A a I. Ciò accade quando un enzima chiamato ADAR2 rimuove un azoto e due atomi di idrogeno dall’adenosina (la A). Quel peeling chimico trasforma l’adenosina in inosina (I).
I ribosomi leggono l’inosina come guanina invece che come adenina. A volte quell’interruttore non ha alcun effetto sulla catena di aminoacidi della proteina risultante. Ma in alcuni casi, avere una G dove dovrebbe essere una A comporta l’inserimento di un amminoacido diverso nella proteina. Tale modifica dell’RNA che altera le proteine è chiamata ricodifica dell’RNA.
Alcuni mRNA hanno più siti di modifica che alterano gli amminoacidi nelle proteine codificate dagli mRNA. Nel sistema nervoso del calamaro longfin, ad esempio, il 27% degli mRNA ha tre o più siti di ricodifica. Alcuni contengono 10 o più di tali siti. Le combinazioni di questi siti di modifica potrebbero portare alla produzione di più versioni di una proteina in una cellula.
“Avere un’ampia selezione di proteine può dare ai cefalopodi “più flessibilità nel rispondere all’ambiente“, dice Albertin, “o darti una varietà di soluzioni al problema di fronte a te”. Nel sistema nervoso, l’editing dell’RNA potrebbe contribuire alla flessibilità del pensiero, il che potrebbe aiutare a spiegare perché i polpi possono sbloccare le gabbie o utilizzare strumenti, pensano alcuni ricercatori. “La modifica potrebbe essere un modo semplice per creare una o più versioni di una proteina nel sistema nervoso e versioni diverse nel resto del corpo”, afferma Albertin.
“Quando gli esseri umani e altri vertebrati hanno versioni diverse di una proteina, spesso deriva dall’avere più copie di un gene. Raddoppiare, triplicare o quadruplicare le copie di un gene “si traduce in un intero parco giochi genetico che consente ai geni di attivarsi e svolgere funzioni diverse“, afferma Albertin. “Ma i cefalopodi tendono a non duplicare i geni. Invece, le loro innovazioni vengono dal montaggio“.
E c’è molto spazio per l’innovazione. “Nei calamari, gli mRNA per costruire la proteina alfa-spettrina hanno 242 siti di ricodifica. Tutte le combinazioni di siti modificati e non modificati teoricamente potrebbero creare fino a 7 x 10 72 forme della proteina”, riferiscono Rosenthal ed Eisenberg nel numero di quest’anno di Annual Review of Animal Biosciences. “Per mettere questo numero in prospettiva“, hanno scritto i ricercatori, “basti dire che fa impallidire il numero di tutte le molecole di alfa-spettrina (o, se è per questo, di tutte le molecole proteiche) sintetizzate in tutte le cellule di tutti i calamari che hanno mai vissuto sul nostro pianeta dall’alba dei tempi.
“Quell’incredibile livello di complessità sarebbe possibile solo se ogni sito fosse indipendente”, afferma Kavita Rangan, biologa molecolare dell’Università della California, San Diego. Rangan ha studiato la ricodifica dell’RNA nei calamari del mercato della California ( Doryteuthis opalescens ) e nei calamari pinna lunga. La temperatura dell’acqua fa sì che il calamaro ricodifichi le proteine motrici chiamate chinesine che muovono il carico all’interno delle cellule.
“Nei calamari pinna lunga, l’mRNA che produce la chinesina-1 ha 14 siti di ricodifica”, ha scoperto Rangan. Ha esaminato gli mRNA dal lobo ottico – la parte del cervello che elabora le informazioni visive – e dal ganglio stellato, una raccolta di nervi coinvolti nella generazione delle contrazioni muscolari che producono getti d’acqua per spingere il calamaro.
“Ogni tessuto ha prodotto diverse versioni della proteina. Ma alcuni siti tendevano a essere modificati insieme“, Rangan e Samara Reck-Peterson, anch’essi dell’UC San Diego, hanno riferito lo scorso settembre in una prestampa pubblicata online su bioRxiv.org. I loro dati suggeriscono che la modifica di alcuni siti è coordinata e “respinge fortemente l’idea che la modifica sia indipendente”, afferma Rangan. “La frequenza delle combinazioni che vediamo non corrisponde se ogni sito è stato modificato in modo indipendente“.
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“L’editing dell’RNA fornisce ai cefalopodi un modo per provare molte versioni di una proteina senza rimanere bloccati in un cambiamento permanente nel DNA“, afferma Rangan.
Questa mancanza di impegno lascia perplessi Jianzhi Zhang, un genetista evoluzionista dell’Università del Michigan ad Ann Arbor. “Non ha senso per me”, dice. “Se vuoi un particolare amminoacido in una proteina, dovresti cambiare il DNA. Perché cambi l’RNA?”.
C’è un valore evolutivo nell’editing dell’RNA?
Forse l’editing dell’RNA offre qualche vantaggio evolutivo. Per testare questa idea, Zhang e l’allora studente laureato Daohan Jiang hanno confrontato siti “sinonimi”, in cui le modifiche non cambiano gli aminoacidi, con siti “non sinonimi” in cui avviene la ricodifica. Poiché le modifiche sinonime non cambiano gli amminoacidi, i ricercatori hanno considerato tali modifiche neutre per quanto riguarda l’evoluzione. Negli esseri umani, la ricodifica o l’editing non sinonimo avviene in un numero inferiore di siti rispetto all’editing sinonimo e la percentuale di molecole di RNA che vengono modificate è inferiore rispetto ai siti sinonimi.
“Se presumiamo che l’editing sinonimo sia proprio come il rumore che si verifica nella cellula e l’editing non sinonimo è meno frequente e a un livello inferiore, ciò suggerisce che l’editing non sinonimo è effettivamente dannoso“, afferma Zhang. “Anche se la ricodifica nei cefalopodi avviene molto più frequentemente che per gli esseri umani, nella maggior parte dei casi la ricodifica non è vantaggiosa o adattativa, per i cefalopodi”, hanno affermato i ricercatori nel 2019 su Nature Communications.
Zhang sostiene che quel tipo di editing è neutro, non adattivo. Ma altre ricerche suggeriscono che l’editing dell’RNA può essere adattivo.
L’editing dell’RNA può funzionare come una fase di transizione, consentendo agli organismi di provare a passare dall’adenina alla guanina senza apportare un cambiamento permanente nel loro DNA.
Quanto è comune la ricodifica dell’RNA?
Le specie di cefalopodi dal corpo molle, tra cui polpi, calamari e seppie, ricodificano l’RNA nel loro sistema nervoso in decine di migliaia di siti, rispetto a circa un migliaio o meno di siti nell’uomo, nei topi, nei moscerini della frutta e in altre specie animali. Sebbene gli scienziati abbiano documentato il numero di siti di editing, avranno bisogno di nuovi strumenti per testare direttamente come la ricodifica influenzi la biologia dei cefalopodi.
Numero di siti di ricodifica dell’RNA tra gli animali
Ci sono molte domande aperte
Le prove a favore e contro il valore evolutivo della ricodifica dell’RNA sono venute principalmente dall’esame del corredo genetico totale o genomi, di varie specie di cefalopodi. Ma gli scienziati vorrebbero verificare direttamente se gli RNA ricodificati hanno un effetto sulla biologia dei cefalopodi. Fare ciò richiederà alcuni nuovi strumenti e pensiero creativo.
Fonte: Science
