(Eczema-Immagine:HSD3B1 (rosso) all’interno di una ghiandola sebacea umana, nuclei cellulari (blu) e goccioline lipidiche (aree circolari nere). Credito: UT Southwestern Medical Center).
Uno studio condotto dai dermatologi della UT Southwestern suggerisce che l’eczema, una comune condizione infiammatoria della pelle, può derivare da ormoni sessuali scarsamente regolati. La scoperta, pubblicata di recente su Proceedings of the National Academy of Sciences, potrebbe offrire un nuovo obiettivo inaspettato per combattere questa condizione.
La dermatite atopica (AD) è una malattia infiammatoria cronica della pelle caratterizzata da secchezza cutanea, infiammazione e prurito. Un importante segno distintivo dell’AD è l’aumento delle citochine immunitarie IL-4 e IL-13. Queste citochine portano alla rottura della barriera cutanea e ad anomalie lipidiche nell’AD, ma i meccanismi sottostanti non sono chiari. Le ghiandole sebacee sono cellule epiteliali specializzate nella produzione di sebo che promuovono la funzione di barriera cutanea rilasciando lipidi e proteine antimicrobiche sulla superficie della pelle. Questo studio mostra che nell’AD, IL-4 e IL-13 stimolano l’espressione della 3β-idrossisteroide deidrogenasi 1 (HSD3B1), un enzima chiave limitante la velocità nella sintesi dell’ormone steroideo sessuale, espresso prevalentemente dalle ghiandole sebacee nella pelle umana. HSD3B1 migliora la produzione di androgeni nei sebociti e IL-4 e IL-13 guidano le anomalie lipidiche nei sebociti e cheratinociti umani attraverso HSD3B1.
“Coerentemente con i nostri risultati nelle cellule”, spiegano gli autori, “l’espressione di HSD3B1 è elevata nella pelle dei pazienti con AD e può essere ripristinata mediante il trattamento con l’anticorpo monoclonale IL-4Rα, Dupilumab. Gli androgeni sono elevati anche in un modello murino di AD, sebbene il meccanismo nei topi rimanga poco chiaro. I nostri risultati illuminano una connessione tra l’immunità di tipo 2 e la sintesi degli ormoni steroidei sessuali nella pelle e suggeriscono che le anomalie nella sintesi degli ormoni steroidei sessuali possono essere alla base della barriera cutanea interrotta nell’AD. Inoltre, prendere di mira le vie di sintesi degli ormoni steroidei sessuali può essere una via terapeutica per ripristinare la normale funzione della barriera cutanea nei pazienti con AD“.
L’AD colpisce fino al 13% dei bambini e il 10% degli adulti, con un costo annuo del trattamento di 5,3 miliardi di dollari solo negli Stati Uniti. “Spesso pensiamo all’eczema come a una condizione della pelle secca e trattiamo i casi lievi con creme idratanti”, ha affermato l’autore corrispondente Tamia Harris-Tryon, MD, Ph.D., Assistant Professor of Dermatology and Immunology presso la UTSW. ” In questo studio stiamo dimostrando che un gene che è importante per produrre ormoni sessuali, sembra svolgere un ruolo nella pelle che produce i propri idratanti. Se potessimo alterare l’attività di questo gene, potremmo potenzialmente fornire sollievo ai pazienti con eczema aiutando la pelle a produrre più oli e lipidi per idratarsi.
Il Dr. Harris-Tryon ha spiegato che la ricerca precedente ha collegato l’AD all’iperattività nei geni responsabili della produzione di due molecole immunitarie infiammatorie, le interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). Un farmaco relativamente nuovo chiamato Dupilumab, un anticorpo monoclonale che riduce la quantità di molecole infiammatorie, è stato estremamente efficace in molti pazienti con AD da moderata a grave. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base del modo in cui IL-4 e IL-13 contribuiscono a questa forma di eczema erano sconosciuti.
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Per indagare su questa domanda, la Dr.ssa Harris-Tryon e i suoi colleghi si sono concentrati sui sebociti, le cellule che compongono le ghiandole sebacee. Queste ghiandole producono una barriera oleosa e cerosa che ricopre la pelle, aiutandola a trattenere l’umidità.
I ricercatori hanno dosato i sebociti umani coltivati in piastre di Petri con IL-4 e IL-13, quindi hanno utilizzato una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA per ottenere una lettura dell’attività genica per l’intero genoma e l’hanno confrontata con l’attività genica nei sebociti che non sono stati trattati con queste molecole immunitarie. Hanno scoperto che un gene chiamato HSD3B1, che produce un enzima chiamato 3b-idrossisteroide deidrogenasi 1, diventava fino a 60 volte più attivo se esposto alle due interleuchine.
“La scoperta è stata una sorpresa”, ha detto il Dottor Harris-Tryon, “perché questo enzima è ben noto per svolgere un ruolo chiave nella produzione di ormoni sessuali come testosterone e progesterone, ma non era mai stato collegato alla dermatite atopica e alla produzione di lipidi della pelle”. I database dell’attività genica umana hanno mostrato che HSD3B1 tende ad essere iperattivo nei pazienti con eczema; un singolo studio su pazienti in trattamento con Dupilumab ha mostrato che questo farmaco sembra ridurre l’attività di HSD3B1. Entrambe le prove suggeriscono che IL-4 e IL-13 aumentano l’attività di questo gene.
Per determinare come questo gene influenza la produzione di sebo, i ricercatori hanno manipolato l’attività di HSD3B1 nei sebociti coltivati in capsule di Petri. Hanno scoperto che quando hanno reso questo gene meno attivo, i livelli di ormoni sessuali sono diminuiti e la produzione di sebo della pelle è aumentata. Era vero anche il contrario, con una maggiore attività genica che portava a maggiori quantità di ormoni sessuali e meno sebo. I ricercatori hanno ottenuto risultati simili in un modello murino di AD, con la produzione di ormoni sessuali che riduce la produzione di lipidi cutanei.
“Insieme”, ha detto il Dottor Harris-Tryon, “questi risultati suggeriscono che HSD3B1 potrebbe essere un nuovo obiettivo per combattere l’AD e potenzialmente altre forme di eczema. La modifica dell’output di questo gene potrebbe alla fine offrire un modo per curare l’AD che è completamente diverso da qualsiasi trattamento attualmente esistente”.
Riferimento: “Le interleuchine 4 e 13 guidano le anomalie lipidiche nelle cellule della pelle attraverso la regolazione della sintesi dell’ormone steroideo sessuale” di Chenlu Zhang, Mahendran Chinnappan, Courtney A. Prestwood, Marshall Edwards, Methinee Artami, Bonne M. Thompson, Kaitlyn M. Eckert, Goncalo Vale, Christos C. Zouboulis, Jeffrey G. McDonald e Tamia A. Harris-Tryon, 20 settembre 2021, è stato pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences. Altri ricercatori UTSW che hanno contribuito a questo studio sono: Chenlu Zhang, Mahendran Chinnappan, Courtney A. Prestwood, Marshall Edwards, Methinee Artami, Bonne M. Thompson, Kaitlyn M. Eckert, Goncalo Vale e Jeffrey G. McDonald.
Il Dr. Harris-Tryon è supportato dalla Robert Wood Johnson Foundation, dal Programma di studi clinici orientati alla malattia dell’UT Southwestern (DOCS), dal Burroughs Wellcome Fund e dal National Institutes of Health (HL20948).
