Droga/Dipendenza-Immagine: HDAC5 wild-type (rosso) situato nel citoplasma di un neurone spinoso medio del nucleo accumbens di ratto-Credito:Medical University of South Carolina, per gentile concessione del Dr. Christopher Cowan-
I ricercatori della Medical University of South Carolina hanno scoperto un ruolo dell’enzima HDAC5 nel limitare vari fattori scatenanti il comportamento di ricerca di eroina nei ratti.
Il disturbo da uso di sostanze (SUD) è un disturbo estremamente difficile da superare e molti individui con questo disturbo ritornano all’uso regolare dopo ripetuti tentativi di smettere.
Un ritorno al consumo regolare di droga può essere causato dalla dipendenza fisica del corpo dalla droga, nonché dalle esperienze associate al precedente consumo di droga. Il modo esatto in cui si formano queste associazioni di droga nel cervello e come innescano un ritorno al consumo rimane poco chiaro.
“Gli individui creano associazioni durature tra l’esperienza euforica della droga e le persone, i luoghi e le cose associate al consumo di droga”, ha affermato Christopher Cowan, Ph.D. Professore presso il Dipartimento di Neuroscienze della Medical University of South Carolina (MUSC) e membro del Consiglio Scientifico della Brain and Behavior Research Foundation.
Cowan e il suo team riportano negli Atti della National Academy of Sciences (USA) che un enzima noto come istone deacetilasi 5, o HDAC5, svolge un ruolo significativo nel limitare i ricordi associati all’eroina e il comportamento di ricerca di droga dopo un periodo di astinenza in ratti.
Lo studio, finanziato dal National Institute on Drug Abuse (NIDA), rivela che l’HDAC5 è un obiettivo di interesse nel trattamento della vulnerabilità al ritorno al consumo di droghe nel disturbo da uso di oppioidi. L‘HDAC5 è un enzima “epigenetico”, nel senso che può influenzare l’espressione di molti geni diversi. L’HDAC5 è attivo nel cervello ed è stato precedentemente associato alla ripresa dell’uso di cocaina dopo un periodo di astinenza.
“In uno studio precedente, abbiamo dimostrato che l’HDAC5 riduce l’impatto dei fattori scatenanti dell’uso di sostanze a seguito dell’uso di cocaina”, ha affermato Cowan. “Nel nuovo studio, volevamo sapere perché l’HDAC5 aveva questi effetti e se erano specifici della cocaina o forse generalizzabili ad altre classi di droghe che creano dipendenza, come gli oppioidi“.
Cowan ha esaminato i comportamenti di ricerca della droga modellando un ritorno all’uso di oppioidi nei ratti dopo un periodo di astinenza dall’autosomministrazione di eroina, un oppioide comunemente usato.
In primo luogo, ai ratti è stata data l’opportunità di autosomministrarsi l’eroina premendo una leva. Allo stesso tempo, sono stati presentati segnali visivi e audio che i topi hanno associato al loro consumo di eroina. Quindi, dopo 2-3 settimane di uso quotidiano di eroina, i ratti hanno attraversato una settimana di astinenza prima di essere rimessi nell’ambiente in cui precedentemente usavano eroina. Questo “luogo” associato alla droga ha innescato la pressione della leva o la ricerca di eroina, ma in questo caso non è stata consegnata eroina. Successivamente, il comportamento di ricerca della droga è stato stimolato nei ratti esponendoli a segnali visivi e audio precedentemente collegati al loro consumo di eroina.
Infine, ai ratti è stata somministrata una piccola dose di eroina per ricordare loro la sensazione della droga e, ancora una volta, questo ha stimolato una vigorosa ricerca di eroina.
“Vedendo quante volte i ratti premono la leva mentre non ricevono la droga, possiamo misurare la forza del contesto di consumo di droga, i segnali di memoria associati alla droga o la riesposizione agli effetti fisiologici della droga per promuovere il ritorno al consumo di eroina ”, ha spiegato Cowan.
Per vedere come l’HDAC5 controllava il comportamento di ricerca della droga dopo un periodo di astinenza, il laboratorio di Cowan ha utilizzato un trucco molecolare per aumentare o diminuire i livelli di HDAC5 nel nucleo o sito contenente il DNA, delle loro cellule cerebrali mirate.
I ratti con livelli bassi di HDAC5 hanno mostrato una maggiore ricerca di eroina quando esposti a fattori scatenanti, mentre i ratti con HDAC5 più elevato hanno mostrato un comportamento di ricerca di eroina ridotto. Questa scoperta ha dimostrato che l’enzima epigenetico HDAC5 svolge un ruolo fondamentale nella modulazione del potere dei ricordi associati alla droga e nella prevenzione del ritorno al consumo di droga.
“Abbiamo scoperto che l’HDAC5 limita i segnali associati all’eroina e si oppone alla potente natura di questi segnali della droga che innescano comportamenti di ricerca“, ha affermato Cowan. “Questo suggerisce che, nel cervello, l’HDAC5 funziona per influenzare la formazione e la forza di questi ricordi che possono promuovere un ritorno al consumo della droga“.
Per garantire che le loro scoperte fossero specifiche per il comportamento di ricerca della droga e non solo per la ricerca generale della ricompensa, il laboratorio di Cowan ha ripetuto lo stesso esperimento, ma ha usato il saccarosio invece dell’eroina. Il saccarosio è uno zucchero semplice che i ratti amano consumare e funge da ricompensa naturale.
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“Non c’era assolutamente alcun effetto dell’HDAC5 sul comportamento di ricerca del saccarosio“, ha detto Cowan. “Quindi, sembra che le droghe che creano dipendenza, come la cocaina e l’eroina, stiano coinvolgendo l’HDAC5 in un modo che è separato dal nostro naturale processo di apprendimento e memoria della ricompensa”. Dopo aver osservato gli effetti dell’HDAC5 sul comportamento di ricerca della droga, il laboratorio di Cowan ha studiato quali geni l’HDAC5 controllasse effettivamente.
“Abbiamo trovato centinaia di geni”, ha detto Cowan. “Ma un gran numero di geni è collegato a canali ionici che influenzano l’eccitabilità delle cellule neuronali nel cervello“. I ratti con livelli più alti di HDAC5 avevano neuroni molto meno eccitabili rispetto a quelli con bassi livelli di HDAC5, dimostrando che l’enzima ha un effetto soppressivo.
Con una migliore comprensione a livello molecolare della tossicodipendenza e del ritorno all’uso di droghe, scienziati e medici possono sviluppare terapie mirate per il trattamento della SUD. Gli studi futuri nel laboratorio di Cowan mirano a sfruttare l’HDAC5 per rendere meno impegnativa la strada verso il recupero.
“Abbiamo scoperto un meccanismo nel cervello che controlla la formazione e il mantenimento di associazioni farmacologiche davvero potenti e durature“, ha detto Cowan. “Vogliamo tradurre questi risultati nella clinica e aiutare le persone con disturbo da uso di sostanze riducendo la vulnerabilità al ritorno al consumo regolare di droghe”.
Fonte:PNAS
