(Dolore-Immagine: la struttura del composto 194 (stick gialli) sovrapposta a una traccia elettrofisiologica che mostra correnti di sodio ridotte (linee gialle contro linee nere) da cellule trattate con il composto 194. La struttura illustra l’interazione prevista di CRMP2 (rosa, PDB 2GSE) con il Canale Nav1.7 (ciano, PDB 6J8G). Credito: Scienze della salute dell’Università dell’Arizona).
I ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences sono vicini allo sviluppo di un antidolorifico non oppioide sicuro ed efficace dopo che uno studio ha dimostrato che un nuovo composto che hanno creato riduce la sensazione di dolore regolando un canale biologico legato al dolore.
La maggior parte delle persone prova dolore ad un certo punto della propria vita e il National Institutes of Health stima che 100 milioni di persone negli Stati Uniti soffrano di dolore cronico. Secondo il National Institute on Drug Abuse, circa il 21-29% dei pazienti a cui sono stati prescritti oppioidi per il dolore cronico ne abusa e l’8-12% delle persone che usano un oppioide per il dolore cronico sviluppa un disturbo da uso di oppioidi. Nel 2019, quasi 50.000 persone negli Stati Uniti sono morte per overdose causate da oppiacei.
“La scoperta di farmaci per il dolore cronico è in prima linea in questa ricerca e viene amplificata dall’intersezione tra la pandemia di COVID-19 e l’epidemia di oppiacei“, ha affermato Rajesh Khanna, Ph.D., Direttore associato dell’UArizona Health Sciences Comprehensive Pain and Addiction Center e Professore di farmacologia presso l’UArizona College of Medicine-Tucson. “La scoperta di farmaci è un processo molto arduo. Il nostro laboratorio ha esaminato un meccanismo fondamentale del dolore, ha trovato un modo per differenziarlo da quelli individuati prima di noi e ha trovato un composto che ha il potenziale come nuovo trattamento non oppioide per il dolore”.
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Il documento, “Il targeting selettivo di NaV1.7 tramite l’inibizione dell’interazione CRMP2-Ubc9 riduce il dolore nei roditori“, è stato pubblicato oggi su Science Translational Medicine.
Il meccanismo biologico al centro della ricerca è NaV1.7, un canale ionico del sodio che in precedenza era collegato alla sensazione di dolore attraverso studi genetici su persone con rari disturbi del dolore.
Le cellule nervose, o neuroni, utilizzano correnti elettriche per inviare segnali al cervello e in tutto il corpo e i canali ionici del sodio sono vitali per la capacità di una cellula di generare tali correnti elettriche. Quando un neurone viene stimolato, il canale NaV1.7 si apre e consente agli ioni di sodio carichi positivamente di attraversare la membrana cellulare ed entrare nella cellula precedentemente caricata negativamente. Il cambiamento di carica attraverso la membrana cellulare genera una corrente elettrica, che aumenta l’eccitabilità del neurone e mette in moto una cascata di eventi che portano al dolore.
Poiché NaV1.7 è un bersaglio del dolore convalidato nell’uomo, più tentativi hanno tentato di fermare il dolore utilizzando inibitori del canale ionico del sodio per bloccare NaV1.7. Nessuno ha avuto successo. Il Dottor Khanna e il suo team hanno adottato un approccio diverso: invece di bloccare NaV1.7, volevano regolarlo indirettamente.
Utilizzando un composto che hanno progettato e chiamato 194, il team ha regolato con successo l’attivazione di NaV1.7 in laboratorio utilizzando cellule nervose di quattro specie diverse, compresi gli esseri umani. Nei modelli animali, 194 è stato efficace nell’invertire il dolore in sei diversi modelli di dolore in entrambi i sessi.
I ricercatori hanno anche scoperto che 194 può anche promuovere il sollievo dal dolore attivando il sistema oppioide endogeno o naturale del corpo. Una volta prodotti, gli oppioidi endogeni attivano i recettori che producono cambiamenti fisiologici come il sollievo dal dolore. E 194 lo ha fatto senza causare problemi di prestazioni motorie, comportamenti depressivi o dipendenza.
Infine, il Dottor Khanna e il team hanno osservato un effetto sinergico quando 194 è stato combinato con morfina e Gabapentin. Questo è un segno promettente che 194 potrebbe essere utilizzato anche in una strategia di riduzione della dose per antidolorifici che hanno effetti collaterali negativi, inclusi gli oppioidi, pur mantenendo alti livelli di sollievo dal dolore.
La scienza dietro 194
La ricerca precedente del Dr. Khanna ha identificato una proteina, la proteina 2 mediatrice della risposta della collapsin (CRMP2) e un enzima, Ubc9, che entrambi svolgono un ruolo nell’attivazione di NaV1.7. CRMP2 è una proteina che si lega a NaV1.7 e la trasporta alla membrana cellulare, dove gli ioni sodio vengono poi trasferiti nella cellula. Ubc9 è un enzima che etichetta CRMP2 con un’altra proteina, una piccola proteina modificatrice simile all’ubiquitina, per dirigere specificamente il controllo di NaV1.7.
Basandosi su questa conoscenza, il Dr. Khanna e il team hanno deciso di determinare se potevano regolare direttamente l’attività di NaV1.7 impedendo a Ubc9 di interagire con CRMP2. Membri del team tra cui May Khanna, Ph.D., Professore associato di farmacologia e membro del BIO5 Institute, Vijay Gokhale, Ph.D., Professore di ricerca associato presso l’Istituto BIO5 e Samantha Perez-Miller, Ph.D., ricercatrice e scienziata nel Dipartimento di Farmacologia, hanno esaminato 50.000 piccole molecole esistenti per identificare quelle con una struttura simile a Ubc9. Hanno selezionato meno di 50 delle corrispondenze più vicine, che sono state poi testate nel laboratorio del Dr. Khanna per vedere se la loro presenza avrebbe soppresso l’afflusso di sodio attraverso NaV1.7. I risultati erano promettenti, quindi il team si è concentrato sullo sviluppo di un composto unico e più efficace.
Il risultato è stato 194, che UArizona ha brevettato e concesso in licenza alla startup Regulonix LLC attraverso Tech Launch Arizona, l’ufficio di UArizona che commercializza invenzioni derivanti dalla ricerca universitaria. La Dott. Khanna e Gokhale hanno fondato Regulonix LLC nel 2016 per affrontare la crescente epidemia di oppiacei sviluppando nuovi modi che non creano dipendenza per trattare il dolore e commercializzando tali innovazioni.
Anche se 194 mostra grandi promesse per il sollievo dal dolore, il Dr. Khanna e il team hanno lavorato con il Centro nazionale per l’avanzamento delle scienze traslazionali del National Institutes of Health per ottimizzare il composto. In questo caso, un team NCATS si sta principalmente concentrando sul miglioramento dell’emivita di 194.
Si tratta di un passo importante per ottimizzare il potenziale del composto e avanzando alla fase successiva, i ricercatori potranno presentare richiesta di autorizzazione della Food and Drug Administration per iniziare le sperimentazioni cliniche.
Fonte:Science
