DNA terapeutico-immagine credit public domain.
Una svolta nella somministrazione sicura di DNA terapeutico alle cellule potrebbe trasformare il trattamento per milioni di persone affette da comuni malattie croniche come malattie cardiache, diabete e cancro. Un nuovo processo che trasporta il DNA nelle cellule utilizzando minuscoli vettori a base di grassi chiamati nanoparticelle lipidiche (LNP) sviluppato dai ricercatori della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania ha migliorato il processo di attivazione delle istruzioni del DNA nei topi per produrre proteine all’interno delle cellule, il che è fondamentale per combattere le malattie. I segnali indicano anche un miglioramento nella riduzione dei rischi del trattamento come le reazioni immunitarie rispetto alle vecchie tecniche di trasferimento del DNA.
Le scoperte del team sono state recentemente pubblicate su Nature Biotechnology.
Il lavoro premiato con il Nobel prepara il terreno
Il nuovo approccio si basa direttamente sulla rivoluzione della medicina genetica iniziata alla Penn: lo sviluppo di terapie sicure a base di RNA messaggero (mRNA) utilizzate nei vaccini COVID. “Per 20 anni, la somministrazione di DNA con LNP è stato un obiettivo importante in questo campo“, ha affermato Jake Brenner, MD, PhD, Professore associato di medicina e farmacologia. “Stiamo riprendendo da dove si era fermato l’mRNA per affrontare sfide più grandi“. Nel loro lavoro premiato con il premio Nobel, Katalin Kariko, PhD, e Drew Weissman, MD, PhD della Penn, hanno mostrato come modificare l’mRNA per renderlo sicuro per la somministrazione nel corpo. Da allora, i trattamenti basati sull’mRNA sono entrati nelle sperimentazioni cliniche per una varietà di vaccini e per la somministrazione di proteine CRISPR per modificare i geni nelle malattie rare. Sebbene le terapie a mRNA siano progredite rapidamente, presentano delle limitazioni per le condizioni croniche perché l’mRNA si scompone rapidamente nel corpo e non può facilmente colpire specifici tipi di cellule.
La somministrazione di DNA offre una soluzione convincente a queste sfide. A differenza dell’mRNA, il DNA rimane attivo nelle cellule per mesi o addirittura anni e può essere programmato per funzionare solo nelle cellule mirate. Tuttavia, i tentativi passati di utilizzare LNP per somministrare DNA sono falliti perché hanno innescato gravi reazioni immunitarie: quando caricato in mRNA-LNP standard, il DNA era letale per il 100% dei topi sani nei test di laboratorio. Per due decenni, i ricercatori hanno riconosciuto il potenziale della somministrazione di DNA, ma lo hanno ritenuto impossibile a causa di queste barriere di sicurezza.
Risolvere il puzzle della sicurezza
Il team di Brenner ha scoperto perché i precedenti tentativi di trasmettere DNA utilizzando LNP erano pericolosi: queste particelle attivavano il sistema di allarme interno dell’organismo, un percorso difensivo chiamato STING che normalmente aiuta a combattere le infezioni ma che, se attivato in modo inappropriato, provoca infiammazioni dannose .
STING rileva virus, batteri o DNA danneggiato. Per contrastare l’infiammazione indotta da STING, i ricercatori hanno studiato l’approccio che Kariko e Weissman avevano utilizzato 20 anni prima per rendere sicura la somministrazione di mRNA: la modifica dei nucleotidi (i mattoni di mRNA e DNA). Sebbene tale approccio si sia rivelato inefficace per l’interazione di STING con il DNA, ha portato il team di Brenner alla chiave: le cellule producono una molecola antinfiammatoria naturale chiamata acido nitro-oleico (NOA). Aggiungendo questa molecola protettiva alle particelle che trasportano il DNA, i ricercatori hanno eliminato completamente le reazioni fatali che in precedenza avevano reso impossibile questo approccio. Nei test di laboratorio, tutti i topi che hanno ricevuto il sistema di somministrazione del DNA migliorato sono sopravvissuti.
“Per 20 anni, l‘uso di DNA-LNP per la somministrazione di DNA è stato un obiettivo importante nel campo della medicina genetica. Questa tecnologia è incredibilmente promettente, non solo per curare le malattie, ma per cambiare radicalmente il modo in cui affrontiamo le sfide sanitarie che colpiscono milioni di persone. Si basa direttamente sul lavoro pionieristico di Penn sull’mRNA e rappresenta la prossima generazione di medicina di precisione“, dice Jake Brenner, MD, PhD, Professore associato di Medicina e Farmacologia.
Gli studi futuri si concentreranno sull’ulteriore perfezionamento della tecnologia e sulla verifica della sua efficacia in diversi tessuti e modelli di malattia.
La ricerca è stata finanziata in parte dall’American Heart Association e dal National Institute for Health.