Nei nostri genomi sono nascoste minuscole sequenze dotate di un immenso potere di controllare i geni circostanti. Conosciute come elementi cis-regolatori o CRE, queste sequenze di DNA possono attivare o disattivare i geni vicini.
Ora, i ricercatori della Yale School of Medicine (YSM), del Jackson Laboratory e del Broad Institute del MIT e della Harvard University, hanno sviluppato un nuovo metodo di intelligenza artificiale generativa per progettare elementi regolatori mai visti prima che controllano con precisione il modo in cui i geni vengono attivati o espressi nelle cellule. Il DNA sintetico progettato dall’intelligenza artificiale può attivare i geni solo in specifici tipi di cellule nel corpo.
I ricercatori descrivono la piattaforma di intelligenza artificiale, nota come Computational Optimization of DNA Activity o CODA, in un articolo pubblicato sulla rivista Nature.
Controllare il modo in cui i geni vengono espressi in certi tipi di cellule potrebbe un giorno migliorare notevolmente la terapia genica. Questo metodo potenzialmente curativo promette di riscrivere le mutazioni che causano la malattia, ma sono necessari metodi migliori per somministrare le terapie direttamente alle cellule che ospitano la malattia, ad esempio i tipi specifici di neuroni che falliscono nel morbo di Parkinson o le cellule immunitarie che ospitano l’HIV.
CODA, la piattaforma AI di nuova concezione, potrebbe un giorno aiutare a portare la terapia genica alle cellule malate in modo più mirato, lasciando la terapia inattiva nelle parti sane del corpo dove altrimenti potrebbe causare danni. Alcune prime iterazioni di terapie geniche sperimentali non sono riuscite a progredire verso l’uso clinico a causa di questi effetti dannosi fuori bersaglio. In definitiva, i progettisti di CODA sperano di utilizzare il metodo per sviluppare terapie geniche mirate per disturbi cerebrali, malattie metaboliche e disturbi del sangue.
Oltre le capacità umane
“Questo progetto pone essenzialmente la domanda: ‘Possiamo imparare a leggere e scrivere il codice di questi elementi regolatori?‘”, ha affermato Steven Reilly, PhD, Professore associato di genetica presso YSM e uno degli autori senior dello studio. “Se ci pensiamo in termini di linguaggio, la grammatica e la sintassi di questi elementi sono poco comprese. E così, abbiamo cercato di creare metodi di apprendimento automatico che potessero apprendere un codice più complesso di quello che potevamo fare da soli“.
Quel codice complesso è in contrasto con il linguaggio dei nostri geni, che è scritto in un cifrario piuttosto semplice, decifrato molti decenni fa. Ogni stringa di tre lettere nella sequenza di un gene si traduce in diversi amminoacidi, i mattoni delle proteine. Con solo 64 distinte combinazioni di tre lettere, il linguaggio dei geni non è difficile da imparare.
Ma non è così con gli elementi regolatori, che fanno parte del quasi 99% del genoma umano costituito da DNA diverso dai geni. “Queste sequenze regolatrici non sembrano seguire un codice semplice, almeno non uno che gli umani possano facilmente discernere. E lo spazio di potenziali combinazioni di sequenze di DNA che potrebbero costituire questi elementi è enorme: per un elemento regolatore di dimensioni medie, il numero possibile di diverse combinazioni di sequenze di DNA è maggiore del numero di atomi nell’universo conosciuto”, ha affermato Reilly.
“Tutti i computer del mondo non potrebbero cercare ogni possibile combinazione di sequenze, quindi bisogna trovare un modo intelligente per farlo“, ha spiegato.
Gli approcci di apprendimento automatico sono disponibili solo di recente
Un problema così imponente richiede approcci computazionali disponibili solo di recente tramite deep learning, una forma di intelligenza artificiale che i ricercatori hanno utilizzato per generare nuove sequenze di DNA. Similmente agli approcci di intelligenza artificiale generativa che sono alla base di strumenti noti come DALL-E e ChatGPT, CODA può creare nuovi CRE basati sui suoi database di addestramento.
Pardis Sabeti, MD, DPhil, coautore senior dello studio e membro del core institute presso il Broad Institute e Professore ad Harvard, ha affermato che le nuove tecnologie hanno un potenziale straordinario. “Applicando l’apprendimento automatico e la biologia molecolare alla logica di quando e dove funzionano i CRE, possiamo sfruttare quella conoscenza utilizzando l’intelligenza artificiale generativa per creare strumenti per modulare l’espressione genica in nuovi modi sperimentalmente e, forse un giorno, terapeuticamente”, ha affermato Sabeti.
Questo studio ha richiesto un lavoro complesso e ora ne seguiranno altri. “Combinare modelli computazionali con approcci sperimentali su larga scala è una strategia potente”, ha affermato Ryan Tewhey, PhD, Professore associato presso il Jackson Laboratory e coautore senior dello studio. “Tuttavia, i modelli sono validi solo quanto i dati da cui apprendono. Convalidando i risultati, possiamo identificare rapidamente dove apportare miglioramenti“.
Gli scienziati hanno addestrato il loro modello di intelligenza artificiale, CODA, su dati provenienti da elementi regolatori naturali in modo che potesse iterare su sequenze di DNA che già funzionano anziché esaminare ogni possibile sequenza. Hanno utilizzato dati dall’attività di oltre 775.000 diversi elementi regolatori nel sangue umano, nel fegato e nelle cellule cerebrali coltivate in laboratorio. Gli elementi regolatori possono determinare se, o in che misura, un gene è acceso o spento, come manopole di regolazione molecolare per i nostri geni. E gli elementi stessi sono spesso attivi solo in un dato tipo di cellula, come una cellula epatica, il che significa che i geni che influenzano verrebbero attivati solo in quel tipo di cellula.
Individuazione di cellule bersaglio specifiche
Gli scienziati hanno testato gli elementi regolatori progettati dall’IA in questi stessi tre tipi di cellule e hanno scoperto che in molti casi gli elementi sintetici erano in realtà più specifici per un dato tipo di cellula rispetto a qualsiasi delle nostre sequenze naturali. Hanno quindi testato un sottoinsieme di questi elementi sintetici in pesci zebra e topi vivi e hanno scoperto che le sequenze funzionavano anche per accendere i geni di prova in specifici tipi di cellule negli animali vivi. In un caso, un elemento regolatore progettato dall’IA ha acceso un gene reporter solo in uno strato molto specifico di cellule nel cervello del topo, nonostante fosse distribuito ovunque nel corpo dell’animale.
“Siamo rimasti colpiti dall’efficacia con cui le sequenze progettate da CODA hanno raggiunto la specificità del tipo di cellula“, ha affermato Rodrigo Castro, PhD, scienziato computazionale presso il Jackson Laboratory e co-primo autore dell’articolo.
Successivamente, i ricercatori stanno pianificando di utilizzare diversi tipi di cellule per sviluppare elementi regolatori specifici per ancora più tipi di cellule. E stanno anche pianificando di combinare gli elementi progettati dall’intelligenza artificiale con altri pezzi di tecnologia necessari per la terapia genica, a partire da alcune malattie del cervello, del metabolismo o del sangue. “In teoria, l’approccio potrebbe essere utilizzato per qualsiasi tipo di malattia genetica“, ha affermato Reilly.
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Sager Gosai, PhD, co-primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Sabeti al Broad Institute, ha affermato che questo metodo potrebbe superare l’evoluzione umana come mezzo per curare le malattie. “I CRE naturali, sebbene abbondanti, rappresentano una frazione minuscola di possibili elementi genetici e sono limitati nella loro funzione dalla selezione naturale“, ha affermato Gosai. Reilly acconsentì.
“Ci sono molte soluzioni potenziali là fuori per molte diverse possibili cose che potresti volere che un elemento regolatore faccia“, ha detto Reilly. “L’evoluzione forse non ha mai voluto costruire un driver davvero eccezionale per un farmaco per l’Alzheimer, ma questo non significa che non possa esistere“.
Fonte: Università di Yale
