DNA: le “mutazioni silenti” sono dannose

Un nuovo studio rileva che la maggior parte delle mutazioni “silenti” sono dannose piuttosto che neutre e smentisce un’ipotesi vecchia di 60 anni.

Marshall Nirenberg, uno studente dell’Università del Michigan e un piccolo gruppo di ricercatori hanno decifrato il codice genetico della vita all’inizio degli anni ’60, scoprendo la regola secondo la quale le informazioni immagazzinate nelle molecole di DNA vengono convertite in proteine, i componenti funzionali delle cellule viventi.

Hanno scoperto unità di DNA di tre lettere chiamate codoni che descrivono ciascuno dei 20 amminoacidi che compongono le proteine. Questa scoperta fece vincere a Nirenberg e ad altri due il Premio Nobel.

Occasionalmente, si verificano errori di ortografia di una sola lettera nel codice genetico, noti come mutazioni puntiformi. Le mutazioni non sinonime sono modifiche puntiformi che alterano le sequenze proteiche che ne derivano, mentre le mutazioni silenti o sinonime non cambiano le sequenze proteiche.

DNA e mutazioni puntiformi

Secondo gli autori dello studio, la forte non neutralità della maggior parte delle mutazioni sinonime, se risultasse vera per altri geni e in altri organismi, avrebbe importanti implicazioni per lo studio dei meccanismi delle malattie umane, della biologia della popolazione e della conservazione e della biologia evolutiva.

“Da quando il codice genetico è stato risolto negli anni ’60, si è generalmente ritenuto che le mutazioni sinonime fossero benigne. Ora mostriamo che questa convinzione è falsa”, ha affermato l’autore senior dello studio Jianzhi “George” Zhang, professore universitario Marshall W. Nirenberg presso il Dipartimento di Ecologia e Biologia Evolutiva della UM.

“Poiché molte conclusioni biologiche si basano sulla presunzione che le mutazioni sinonime siano neutre, la loro invalidazione ha ampie implicazioni. Ad esempio, le mutazioni sinonime sono generalmente ignorate nello studio delle mutazioni che causano malattie, ma potrebbero essere un meccanismo sottovalutato e comune“.

Nell’ultimo decennio, prove aneddotiche hanno suggerito che alcune mutazioni sinonimiche non sono neutre. Zhang e i suoi colleghi volevano sapere se tali casi sono l’eccezione o la regola.

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Hanno scelto di affrontare questa ipotesi utilizzando il lievito in erba (Saccharomyces cerevisiae) perché il breve tempo di generazione del suo organismo (circa 80 minuti) e le sue dimensioni ridotte hanno consentito loro di misurare gli effetti di un gran numero di mutazioni sinonimi in modo relativamente rapido, preciso e conveniente.

Hanno utilizzato l’editing del genoma CRISPR/Cas9 per costruire più di 8.000 ceppi di lievito mutanti, ognuno dei quali porta una mutazione sinonimo, non sinonimo o senza senso in uno dei 21 geni presi di mira dai ricercatori.

Quindi hanno quantificato la “idoneità” di ciascun ceppo mutante misurando la velocità con cui si riproduceva rispetto al ceppo non mutante. L’idoneità darwiniana, in poche parole, si riferisce al numero di discendenti che un individuo ha. In questo caso, la misurazione dei tassi di riproduzione dei ceppi di lievito ha mostrato se le mutazioni erano benefiche, dannose o neutre.

Le mutazioni silenti del DNA sono dannose

Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che il 75,9% delle mutazioni sinonimi era significativamente deleterio, mentre l’1,3% era significativamente benefico.

“I precedenti aneddoti di mutazioni sinonimiche non neutre si sono rivelati la punta dell’iceberg”, ha detto l’autore principale dello studio Xukang Shen, un assistente ricercatore studente laureato nel laboratorio di Zhang.

“Abbiamo anche studiato i meccanismi attraverso i quali mutazioni sinonimiche influenzano la forma fisica e abbiamo scoperto che almeno una ragione è che mutazioni sia sinonimi che non sinonime alterano il livello di espressione genica e l’entità di questo effetto di espressione predice l’effetto fitness”.

Zhang ha detto che i ricercatori sapevano in anticipo, sulla base dei rapporti aneddotici, che alcune mutazioni sinonimiche si sarebbero probabilmente rivelate non neutre.

“Ma siamo rimasti scioccati dal gran numero di tali mutazioni”, ha detto. “I nostri risultati implicano che le mutazioni sinonimiche sono importanti quasi quanto le mutazioni non sinonime nel causare malattie e richiedono uno sforzo maggiore nel prevedere e identificare le mutazioni patogene”.

Il team guidato dall’UM ha affermato che, sebbene non vi siano ragioni particolari per cui i loro risultati sarebbero limitati al lievito, sono necessarie conferme in diversi organismi per verificare la generalità dei risultati raggiunti.

Fonte:Nature