(Disturbi del movimento-immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati della Scripps Research hanno chiarito il funzionamento di una misteriosa proteina chiamata Gαo, che è una delle proteine più abbondanti nel cervello e, se mutata, causa gravi disturbi del movimento.
I risultati, che compaiono in Cell Reports, sono un progresso nella comprensione di base di come il cervello controlla i muscoli e potrebbero portare a trattamenti per i bambini nati con disturbi del movimento da mutazione Gαo. Tali condizioni, note come disturbi dello sviluppo neurologico correlati a GNAO1, sono state scoperte solo negli ultimi dieci anni e si pensa che colpiscano almeno centinaia di bambini in tutto il mondo. I bambini con la malattia soffrono di gravi ritardi nello sviluppo, convulsioni e movimenti muscolari incontrollati.
“Siamo stati in grado di capire cosa fa questa proteina nel sistema nervoso e quindi utilizzare questa conoscenza per scoprire perché la sua mutazione porta a questo disturbo devastante“, afferma l’autore senior dello studio Kirill Martemyanov, Ph.D., Professore e Presidente del Dipartimento di Neuroscienze presso lo Scripps Research in Florida.
Comprendere una proteina G meno conosciuta
Gαo è un membro di una famiglia di proteine chiamate proteine G, meglio conosciute per il loro ruolo nel trasporto di segnali nelle cellule dai recettori della superficie cellulare chiamati recettori accoppiati a proteine G (GPCR). Questi recettori si trovano su molti tipi di cellule nel cervello e in altre parti del corpo e mediano dozzine di processi biologici dall’infiammazione all’umore e alla vista.
Poiché i GPCR sono così importanti e relativamente ben studiati, un’ampia frazione di farmaci li prende di mira per curare le malattie. Tuttavia, a differenza della maggior parte delle altre proteine G, Gαo ha un ruolo nella segnalazione GPCR che è rimasto alquanto oscuro.
“Il mio laboratorio ha studiato questa proteina per un bel po’ di tempo”, dice Martemyanov, “e non c’era davvero alcun collegamento con qualcosa di immediatamente correlato alla malattia fino a pochi anni fa, quando si scoprì che mutazioni nel gene che codifica per Gαo causavano una serie di sindromi genetiche rare caratterizzate da convulsioni e movimenti incontrollabili “.
Il neuroscienziato ha presto partecipato agli incontri della Bow Foundation con sede in Virginia e dell’organizzazione europea Famiglie GNAO1, che sostengono le famiglie dei bambini con queste sindromi. Alla fine, la Bow Foundation ha contribuito a finanziare il suo studio attraverso un premio per una borsa di studio al primo autore dello studio Brian Muntean, Ph.D., un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Martemyanov.
Un ‘effetto negativo dominante’
La proteina Gαo si trova ad alti livelli nelle cellule cerebrali e le sindromi causate dalla mutazione del suo gene, GNAO1, comportano interruzioni nella segnalazione cerebrale che controlla i movimenti. Pertanto, nello studio, Martemyanov e colleghi si sono concentrati sul ruolo di Gαo su un importante hub di controllo motorio nel cervello chiamato striato.
I ricercatori hanno scoperto che i topi progettati con un gene GNAO1 interrotto nei neuroni striatali avevano un grave disturbo del movimento, con menomazioni nella coordinazione muscolare e nella loro capacità di apprendere compiti fisici. Confrontando questi topi con le loro controparti sane, i ricercatori hanno determinato i complessi meccanismi molecolari con cui Gαo influenza la segnalazione GPCR in queste cellule cerebrali.
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Questi neuroni striatali esprimono GPCR per i neurotrasmettitori dopamina e adenosina e gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che Gαo supporta elementi chiave delle vie di segnalazione che alimentano i neuroni striatali da questi recettori, aiutando a mantenere la corretta amplificazione e coordinazione dei segnali di dopamina e adenosina e consentendo un controllo continuo dei movimenti.
Il team ha progettato topi con molte delle stesse mutazioni GNAO1 che sono state segnalate nei bambini con disturbi GNAO1. Gli scienziati hanno scoperto che queste mutazioni potevano essere classificate in base a una serie di carenze, ma in ogni caso il mutante Gαo risultante non era del tutto funzionale.
I disturbi GNAO1 di solito coinvolgono solo una copia mutante del gene tra le due copie esistenti nel genoma di ogni persona. Martemyanov e colleghi hanno scoperto, tuttavia, che le proteine Gαo mutanti spesso interferiscono con il funzionamento delle restanti proteine Gαo non mutante, ciò che i biologi chiamano effetto “dominante negativo”. Gli scienziati hanno anche scoperto che questa interferenza assume forme diverse a seconda della particolare mutazione GNAO1, creando una varietà di modelli di malattia, ma generalmente sembra causare gravi interruzioni al controllo motorio anche quando è presente la normale copia funzionale di Gαo.
“Questi risultati possono ora guidare il nostro pensiero sulle possibili strategie correttive”, afferma Martemyanov.
Fonte: Cell
