Distrofia muscolare di Duchenne-immagine: espressione genica differenziale in mdx 10w e 10d e cerebra C57Bl/10. Credito: Medicina molecolare.
Una nuova ricerca condotta dall’Università di Portsmouth ha rivelato come la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), nota soprattutto per causare una grave degenerazione muscolare, influisca profondamente anche sul cervello, provocando problemi cognitivi e comportamentali molto diversi, alcuni dei quali potrebbero essere reversibili.
La DMD, una malattia genetica che colpisce 1 su 5000 nati maschi, è causata da mutazioni nel gene DMD. Sebbene porti principalmente a perdita di massa muscolare, un nuovo articolo pubblicato su Molecular Medicine evidenzia la base molecolare del devastante impatto neuropsichiatrico, che si manifesta come difficoltà di apprendimento, problemi di memoria e maggiori rischi di ADHD e autismo.
L’autore senior, il Professor Darek Gorecki della School of Medicine, Pharmacy and Biological Sciences dell’Università di Portsmouth, afferma: “Per decenni ci siamo concentrati sui muscoli perché il loro danno causa la morte dei pazienti. Ma anche il cervello è profondamente colpito dalla DMD. Comprendere questi cambiamenti è fondamentale per sviluppare trattamenti che affrontino l’intera portata della malattia, non solo i suoi sintomi.
Gli scienziati hanno individuato come l’assenza di distrofine a lunghezza intera (una causa principale della DMD) in regioni cerebrali chiave alteri lo sviluppo e il metabolismo. Inaspettatamente, le anomalie distrofiche variano in diverse parti del cervello e si alterano anche con il tempo. Fondamentale è che alcuni di questi cambiamenti potrebbero essere reversibili, aprendo la porta a terapie mirate.
“Ora sappiamo che queste anomalie cerebrali si sviluppano in modo diverso in specifiche regioni del cervello nel tempo, il che significa che un intervento precoce mirato potrebbe essere la chiave”, aggiunge il Professor Gorecki. “Questa scoperta ci dà una vera speranza di poter migliorare almeno alcuni sintomi cognitivi e comportamentali nei pazienti con DMD”.
I pazienti con DMD hanno un QI in media inferiore di una deviazione standard rispetto alla popolazione generale, con il 30% che ha un punteggio inferiore a 70. Ciò è collegato alla perdita di distrofine a lunghezza intera, proteine chiave essenziali per la funzione muscolare e cerebrale.
Lo studio ha scoperto che:
- Il cervello (che comprende l’ippocampo, la corteccia cerebrale e l’amigdala) e il cervelletto vengono colpiti in modo diverso.
- Una barriera ematoencefalica difettosa consente alle molecole infiammatorie rilasciate dai muscoli in degenerazione di entrare nel cervello, peggiorando potenzialmente i sintomi cognitivi.
- Il cervelletto, fondamentale per l’apprendimento motorio, ma anche per il linguaggio e le funzioni cognitive superiori, viene colpito in una fase avanzata della sua maturazione.
Utilizzando il sequenziamento dell’RNA e analisi funzionali del cervello, il team di 21 scienziati provenienti da otto centri di ricerca ha scoperto che alcuni cambiamenti cerebrali sono presenti fin dalla nascita, mentre altri emergono dopo la nascita.
L’immunoreattività di GABAAR α1 nei cervelletti a 10w e 10d. Immagini rappresentative di immunofluorescenza di campioni con (+TX) e senza (−TX) permeabilizzazione Triton X-100 sono mostrate insieme alle enumerazioni dell’intensità di fluorescenza corrispondente all’interno dello strato di neuroni di Purkinje. La quantificazione dell’intensità di immunofluorescenza è mostrata come media e deviazione standard (DS) di 23-29 immagini individuali che mostrano 112-154 neuroni di Purkinje. *p < 0,05 test t di Student non accoppiato, ns nessuna differenza significativa. Barra della scala = 20 µm. Credito: Medicina molecolare.
Il Professor Gorecki spiega: “Ciò significa che abbiamo una finestra di opportunità per intervenire. Prendendo di mira questi difetti che si verificano dopo la nascita, potremmo potenzialmente migliorare la funzione cognitiva nei pazienti DMD“.
Lo studio evidenzia anche potenziali strategie terapeutiche. Queste vanno dall’inversione di alcuni sintomi cognitivi ripristinando la distrofina nel cervello, all’uso di trattamenti antinfiammatori per aiutare a contrastare i danni causati dall’iperattivazione del sistema immunitario e interventi dietetici come la dieta chetogenica per potenziare la funzione cerebrale.
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“Queste scoperte danno la speranza che non stiamo solo curando i sintomi, ma che potremmo addirittura riuscire a cambiare il decorso della malattia“, aggiunge il Professor Gorecki.
Spiegano gli autori:
“La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è caratterizzata da degenerazione muscolare progressiva e anomalie neuropsichiatriche. La perdita di distrofine a lunghezza intera è necessaria e sufficiente per dare inizio alla DMD. Queste isoforme sono espresse nell’ippocampo, nella corteccia cerebrale (Dp427c) e nelle cellule cerebellari di Purkinje (Dp427p). Tuttavia, la nostra comprensione delle conseguenze della loro assenza, che è fondamentale per lo sviluppo di interventi mirati, rimane inadeguata. Abbiamo combinato il sequenziamento dell’RNA con la modellazione metabolica su scala genomica (GSMM), l’immunodetection e i test mitocondriali per indagare le alterazioni distrofiche nei cervelli del modello murino mdx di DMD. Il cervello e il cervelletto sono stati analizzati separatamente per discernere i ruoli rispettivamente di Dp427c e Dp427p. L’indagine di queste regioni a 10 giorni (10d) e 10 settimane (10w) ha seguito l’evoluzione delle anomalie dallo sviluppo alla prima età adulta. Questi punti temporali comprendono anche periodi prima dell’insorgenza e durante l’infiammazione muscolare, consentendo la valutazione del potenziale danno causato dai mediatori infiammatori che attraversano la barriera ematoencefalica distrofica. Per la prima volta, abbiamo dimostrato che le alterazioni distrofiche trascrittomiche e funzionali sono esclusive del cervello e del cervelletto e variano sostanzialmente tra 10 giorni e 10 settimane. Le anomalie comuni riguardavano numeri alterati di introni trattenuti ed esoni spliced attraverso i trascritti mdx, corrispondenti ad alterazioni nei percorsi di elaborazione dell’mRNA. Le anomalie nel cervello erano significativamente più pronunciate nei topi più giovani. I percorsi più arricchiti includevano quelli correlati al metabolismo, all’elaborazione dell’mRNA e allo sviluppo neuronale. Il GSMM indicava una disregolazione del metabolismo del glucosio, che corrispondeva alla downregulation della proteina GLUT1. Il trascrittoma distrofico cerebellare, sebbene significativamente alterato, mostrava una traiettoria opposta a quella del cervello, con pochi cambiamenti identificati a 10 giorni. Questi difetti tardivi sono specifici e indicano un impatto sulla maturazione funzionale del cervelletto che si verifica dopo la nascita. Sebbene non siano stati rilevati marcatori classici di neuroinfiammazione o attivazione microgliale a 10 settimane, differenze specifiche indicano che l’infiammazione ha un impatto sui cervelli DMD. È importante notare che alcune alterazioni distrofiche si verificano tardivamente e possono quindi essere suscettibili di intervento terapeutico, offrendo potenziali vie per mitigare i difetti neuropsichiatrici correlati alla DMD”.
Questa ricerca getta le basi per terapie cerebrali mirate per la DMD, avvicinandoci a trattamenti che affrontino sia gli effetti muscolari che quelli cognitivi della malattia.
Fonte:Molecular Medicine