(Distrofia muscolare-Immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati dell’EPFL hanno stabilito il primo collegamento tra la distrofia muscolare e un gruppo di grassi bioattivi, gli sfingolipidi, che sono coinvolti in numerose funzioni cellulari e malattie.
In un nuovo studio, il gruppo di Johan Auwerx presso la School of Life Sciences dell’EPFL ha stabilito la prima connessione tra la distrofia muscolare e gli sfingolipidi, un gruppo di lipidi bioattivi.
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.
Distrofia muscolare
La distrofia muscolare è un termine generico per malattie in cui le mutazioni genetiche provocano una progressiva debolezza e rottura dei muscoli scheletrici. Circa la metà di tutti i casi di distrofia muscolare riguarda la distrofia muscolare di Duchenne (DMD). La DMD deriva da una mutazione del gene che codifica per la distrofina, una proteina che sostiene la struttura muscolare ancorando il citoscheletro delle cellule muscolari con il loro citoplasma, il sarcolemma.
Le mutazioni della distrofina influenzano varie vie biologiche causando i sintomi caratteristici della distrofia muscolare di Duchenne: integrità della membrana cellulare compromessa, omeostasi del calcio aberrante, infiammazione cronica, fibrosi e alterato rimodellamento dei tessuti.
La connessione sfingolipidica
Scoperti nel 1870 e dal nome della famosa Sfinge, gli sfingolipidi sono un gruppo di lipidi bioattivi che si pensa siano coinvolti nella segnalazione cellulare e, sorprendentemente, in molti dei sintomi presenti nella DMD. Pertanto, i ricercatori si sono chiesti se la sintesi degli sfingolipidi può essere alterata nella DMD e, in tal caso, se possono essere coinvolti in modo causale nella patogenesi della DMD. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno studiato un modello murino di distrofia muscolare.
Il blocco degli sfingolipidi contrasta la DMD
In primo luogo, i ricercatori hanno scoperto che i topi con DMD mostrano un accumulo di intermedi della biosintesi degli sfingolipidi. Questo era già un indizio del fatto che il metabolismo degli sfingolipidi è aumentato in modo anomalo nel contesto della distrofia muscolare.
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Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato il composto miriocina per bloccare uno degli enzimi chiave del percorso di sintesi de novo degli sfingolipidi. Il blocco della sintesi degli sfingolipidi ha contrastato la perdita della funzione muscolare correlata alla DMD nei topi.
Scavando più a fondo, i ricercatori hanno scoperto che la miriocina ha stabilizzato il turnover del calcio muscolare e ha invertito la fibrosi nel diaframma e nel muscolo cardiaco. Allo stesso tempo, il blocco della sintesi degli sfingolipidi ha anche ridotto l’infiammazione muscolare correlata alla DMD, spostando le cellule immunitarie dei macrofagi dal loro stato pro-infiammatorio e spingendole verso uno stato antinfiammatorio.
“Il nostro studio identifica l’inibizione della sintesi degli sfingolipidi, mirando a più percorsi patogenetici, contemporaneamente, come un forte candidato per il trattamento delle distrofie muscolari”, scrivono gli autori.
Immagine: colorazione di una sezione trasversale del muscolo scheletrico che mostra diversi tipi di fibre muscolari in topi giovani. Verde: fibre a contrazione lenta di tipo I; Rosso: fibre intermedie a contrazione rapida tipo IIA; Viola: fibre a contrazione molto rapida tipo IIB; Giallo: Laminina. Attestazione: Martin Wohlwend (EPFL)
Invecchiamento muscolare e RNA
Lo studio segue un altro documento sull’invecchiamento muscolare del gruppo di Auwerx, che mostra l’effetto dell’esercizio sui geni RNA non codificanti nel muscolo scheletrico. L‘invecchiamento muscolare esacerbato porta a una malattia chiamata sarcopenia, caratterizzata da massa muscolare e funzione muscolare notevolmente ridotte negli individui anziani. I ricercatori dell’EPFL hanno scoperto il lungo RNA non codificante “CYTOR” e ne hanno studiato il ruolo nei muscoli sarcopenici di roditori, vermi e cellule umane. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine.
Fonte:Science Advances
