La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da miotonia, debolezza progressiva, blocco cardiaco, dismotilità gastrointestinale, predisposizione alle neoplasie e altri sintomi. La sopravvivenza è limitata dalla debolezza dei muscoli respiratori o dall’aritmia cardiaca. La base genetica è un’espansione delle ripetizioni CTG nel 3′-UTR del gene della proteina chinasi DM1 ( DMPK ).
Sebbene la DM1 possa esordire nell’infanzia, più spesso i sintomi sono ritardati fino alla seconda-quinta decade. Si ritiene che l’esordio e la progressione della DM1 riflettano un aumento età-dipendente delle dimensioni delle ripetizioni espanse nel tessuto, raggiungendo lunghezze di diverse migliaia di ripetizioni nel muscolo scheletrico e cardiaco.
Una nuova ricerca ha identificato il meccanismo biologico specifico dietro la disfunzione muscolare riscontrata nella distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) e mostra inoltre che i bloccanti dei canali del calcio possono invertire questi sintomi nei modelli animali della malattia. I ricercatori ritengono che questa classe di farmaci, ampiamente utilizzata per trattare una serie di malattie cardiovascolari, sia promettente come futuro trattamento per la DM1.
“La scoperta principale del nostro studio è che la canalopatia combinata del calcio e del cloruro è altamente deleteria e svolge un ruolo centrale nel deterioramento funzionale del muscolo riscontrato nella malattia”, ha affermato John Lueck, Ph.D., Professore assistente presso l’Università di Rochester Medical Center (URMC) nei Dipartimenti di Farmacologia, Fisiologia e Neurologia.
“La nostra ricerca suggerisce anche che il danno muscolare nella DM1 è potenzialmente mitigato dai comuni bloccanti dei canali del calcio disponibili clinicamente e che la modulazione dei canali del calcio è una potenziale strategia terapeutica“. Lueck è l’autore principale dello studio che appare sul Journal of Clinical Investigation.
L’RNA tossico interrompe la funzione muscolare
La distrofia miotonica è una delle forme più comuni di distrofia muscolare. Le persone affette dalla malattia presentano debolezza muscolare e tensione muscolare prolungata (miotonia), che rendono difficile il rilassamento dei muscoli dopo l’uso. La malattia colpisce anche gli occhi, il cuore e il cervello, portando alla fine a difficoltà a camminare, deglutire e respirare.
Più di 20 anni fa, il neurologo dell’URMC Charles Thornton, MD e altri, hanno scoperto come un difetto genetico – una “balbuzie” che si traduce in migliaia di ripetizioni del codice su un segmento del cromosoma 19 – dà origine alla DM1. Questa espansione ripetuta, che si allunga nel tempo, porta alla creazione di RNA anomalo che si accumula nel nucleo delle cellule e influenza la normale elaborazione di molti altri RNA. Thornton è un coautore dello studio attuale e la ricerca è stata una collaborazione tra i laboratori Lueck e Thornton.
Questo RNA tossico interrompe specificamente la funzione delle proteine muscolo-cieche (MBNL) responsabili della regolazione dello splicing delle trascrizioni importanti per il mantenimento di una sana funzione muscolare. Tra le altre cose, questi difetti di splicing compromettono la funzione dei recettori per i canali del calcio e del cloruro, porte nelle cellule muscolari che aiutano a convertire i segnali elettrici dai motoneuroni in segnali chimici all’interno delle cellule muscolari. Nello specifico, il rilascio del calcio immagazzinato provoca la contrazione delle cellule muscolari, un processo chiamato accoppiamento eccitazione-contrazione (ECC), mentre l’abbassamento della concentrazione della sostanza chimica depolarizza la cellula e le consente di rilassarsi.
I bloccanti dei canali del calcio in soccorso
Lueck e i suoi colleghi erano particolarmente interessati a comprendere questo ciclo poiché aveva il potenziale per spiegare la disfunzione muscolare nella DM1. La prima sfida è stata concentrarsi sull’impatto muscolare della malattia ed eliminare il “rumore” di decine di altri difetti provocati dall’RNA tossico. “La distrofia miotonica è una malattia davvero complicata, che si può pensare quasi come un aggregato di molte malattie“, ha detto Lueck.
Per raggiungere questo obiettivo, il team ha creato un modello murino che imitava quattro dei difetti di splicing riscontrati in DM1 nei geni associati ai canali del calcio e del cloruro. Questi topi presentavano grave miotonia, debolezza muscolare, mobilità ridotta, difetti respiratori e una marcata riduzione della durata della vita.
Il coinvolgimento dei canali del calcio nella disfunzione muscolare ha rappresentato un’opportunità e un obiettivo: i bloccanti dei canali del calcio sono ampiamente utilizzati per trattare, tra le altre cose, l’ipertensione, le aritmie cardiache e l’emicrania. Quando il team ha trattato i topi con Verapamil, un bloccante dei canali del calcio usato per trattare l’ipertensione e i dolori al petto, i topi hanno recuperato rapidamente la funzione muscolare e hanno iniziato ad assomigliare ai loro coetanei sani e selvatici.
I risultati sono stati resi possibili da anni di attenta osservazione degli animali da parte di Lily Cisco, una studentessa laureata del laboratorio di Lueck e prima autrice dello studio.
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I ricercatori si affrettano a sottolineare che il Verapamil NON è un trattamento appropriato per la DM1 negli esseri umani a causa dei suoi potenziali effetti collaterali cardiaci. “Riteniamo che il canale del calcio sia un nuovo bersaglio terapeutico e, se riusciamo a mirarlo correttamente, farmacologicamente, migliorerà la funzione e la salute muscolare. Il nostro obiettivo ora è trovare il bloccante dei canali del calcio appropriato e sicuro che farà il lavoro e noi creiamo che esista“.
(Immagine Credit Public Domain).
