La distrofia miotonica 2 (DM2) è una forma di distrofia muscolare, una malattia che porta alla progressiva degenerazione muscolare. È causata dall’espansione di una sequenza ripetitiva di DNA contenente più basi CCTG nel gene CNBP. In generale, la sequenza delle basi azotate nel DNA trasporta l’informazione genetica.
I pazienti soffrono di debolezza muscolare più pronunciata nella zona dei muscoli vicini al tronco, nonché di rigidità muscolare e dolore persistenti. Anche se in Germania la DM2 colpisce circa una persona su 10.000, non esistono terapie mirate.
Nei primi studi, la Prof.ssa Claudia Günther e il suo team dell’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus dell’Università Tecnica di Dresda hanno osservato che i pazienti affetti da DM2 soffrono maggiormente di malattie autoimmuni con una maggiore produzione di anticorpi nel sangue rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, il meccanismo alla base di questi sintomi era precedentemente sconosciuto.
Risposta antivirale senza virus
Oltre ai tassi più elevati di autoimmunità, cioè di ridotta tolleranza a determinate sostanze endogene, il team di Günther ha osservato un’insolita firma genetica nelle cellule derivate da pazienti DM2. “C’erano geni sovraregolati nelle cellule dei pazienti che normalmente sono lì per combattere i virus“, afferma la prima autrice dello studio Sarah Rösing, dottoranda nel gruppo di ricerca del Prof. Günther a Dresda.
“Ci siamo subito resi conto che si trattava di una scoperta importante. Sebbene questo tipo di risposta immunitaria aiuti a combattere l’infezione virale, l’attivazione cronica è spesso collegata all’autoimmunità, quindi avevamo davvero bisogno di capire da dove proviene“.
Per chiarire il legame tra le ripetizioni del DNA espanso (CCTG)n trovate nei pazienti DM2, la risposta antivirale e le malattie autoimmuni, gli scienziati del Transregio 237 “Nucleic Acid Immunity” degli Ospedali universitari di Dresda e Bonn e del Cluster of Excellence ImmunoSensation2 dell’Università di Bonn, hanno studiato in modo collaborativo la firma molecolare nelle cellule di pazienti affetti da DM2.
Le cellule DM2 sono sotto stress cronico a causa delle proteine spazzatura
In stretta collaborazione, i ricercatori di Dresda e Bonn hanno dimostrato che nelle cellule dei pazienti DM2 le ripetizioni del DNA (CCTG)n vengono tradotte in proteine tossiche senza senso. La loro formazione porta a una forma cronica di stress sul reticolo endoplasmatico (ER), un sistema di dotti ramificati come estensione della membrana nucleare, dove si ripiegano molte proteine. Questo stress ER provoca, a sua volta, danni cronici ai mitocondri, la centrale energetica delle cellule.
“Il danno mitocondriale e lo stress ER nelle nostre cellule sono chiari segnali che qualcosa non va“, commenta la Prof.ssa Eva Bartok, una delle autrici senior della pubblicazione dell’Ospedale universitario di Bonn e dell’Università di Bonn, “Questo tipo di stress può sicuramente sembrare un’infezione virale e innesca una risposta antivirale”.
Questi “mitocondri stressati” rilasciano piccole quantità di DNA all’interno della cellula, che vengono poi riconosciute come un segnale di pericolo dal sistema immunitario innato. Questo perché la cGAMP sintasi (cGAS), un importante recettore immunitario innato per il DNA, riconosce questo DNA mitocondriale e quindi innesca uno stato di allarme nell’ospite inducendo il rilascio del mediatore antivirale chiave, l’interferone di tipo I.
“Quello è stato il nostro momento“, dice il Prof. Günther, autore corrispondente della pubblicazione. “Abbiamo identificato un meccanismo e un percorso che ora aprono nuove possibilità per terapie mirate contro la malattia”.
Questi importanti risultati offrono nuovi potenziali bersagli terapeutici per sopprimere lo sviluppo della malattia autoimmune in questi pazienti. “I nostri dati forniscono una motivazione importante per l’inibizione del cGAS e della via dell’interferone di tipo I nella distrofia miotonica 2“, commenta il Prof. Bartok.
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“È molto emozionante vedere come i risultati della nostra ricerca di base potrebbero potenzialmente migliorare la cura di questi pazienti”, conclude il Prof. Günther.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Nature Communications
