Distrofia di Duchenne-Immagine Credit Public Domain-
Doug Millay, Ph.D., uno scienziato della Divisione di Biologia Cardiovascolare Molecolare al Cincinnati Children’s ha dedicato la sua carriera a rivelare i meccanismi più fondamentali dello sviluppo del muscolo scheletrico. È stato un leader nella caratterizzazione di come due “fusogeni” chiamati Myomaker e Myomerger mediano l’ingresso delle cellule staminali nelle cellule muscolari mature per costruire il tessuto da cui gli esseri umani dipendono per il movimento, la respirazione e la sopravvivenza.
Ora, alcune delle scoperte di base fatte da Millay e colleghi si stanno traducendo in un potenziale trattamento per le persone affette da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). La loro ultima ricerca, pubblicata il 12 aprile 2023 sulla rivista Cell, rivela che nei topi, virus modificati, ingegnerizzati con Myomaker e Myomerger, provocano una fusione specifica con le cellule muscolari. Questi virus possono quindi essere utilizzati come vettore per fornire un gene vitale necessario per la funzione muscolare che è mutato nelle persone con DMD.
Una chiave sconosciuta prima di questo lavoro era se proteine come Myomaker e Myomerger, che funzionano principalmente sulle cellule, potessero funzionare anche sui virus. Il primo autore Sajedah Hindi, Ph.D., anch’egli della Divisione di Biologia Cardiovascolare Molecolare del Cincinnati Children’s e membro di spicco del gruppo di ricerca, ha accettato la sfida di testare questa idea.
Hindi ha prima progettato una strategia per posizionare Myomaker e Myomerger sulla superficie dei virus e ha dimostrato che erano funzionali nelle cellule in coltura. Ha continuato a sfruttare la sua vasta esperienza nella biologia del muscolo scheletrico per testare l’efficacia di questi nuovi vettori nei topi.
“Questo vettore virale modificato sembra essere uno strumento promettente per una potenziale fornitura permanente del gene che è assente nelle persone con DMD“, afferma Millay. “I vantaggi unici di questo vettore offrono l’opportunità di avere un impatto significativo sulla terapia genica per una miriade di malattie muscolari“.
Cos’è la distrofia muscolare di Duchenne?
La DMD è una malattia muscolare genetica rara e fatale caratterizzata dalla mancanza di una proteina stabilizzatrice della membrana critica chiamata distrofina, che si traduce in una progressiva degenerazione muscolare e debolezza. La DMD colpisce principalmente i ragazzi e si verifica in circa 1 su 3.500 nascite maschili in tutto il mondo.
I medici spesso diagnosticano la malattia tra i 3 e i 6 anni, quando i bambini mostrano i primi segni di significativa debolezza muscolare, come una capacità ritardata di sedersi, stare in piedi o camminare e difficoltà nell’imparare a parlare. Nel corso del tempo, la DMD diventa fatale poiché la degenerazione muscolare interrompe la funzione polmonare e cardiaca.
Non esiste una cura. Tuttavia, la durata della vita è stata estesa e la qualità della vita è stata migliorata per molti attraverso la terapia fisica e i farmaci per affrontare alcuni sintomi. Alcuni studi clinici di terapia genica stanno valutando l’uso del virus adeno-associato (AAV) come vettore di consegna e c’è speranza che queste strategie funzionino. Tuttavia, nuovi vettori, come i lentivirus descritti da Millay e colleghi, hanno il potenziale per migliorare la consegna a lungo termine di materiale terapeutico per le distrofie muscolari.
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I lentivirus modificati mostrano benefici nei modelli murini
La conduzione dei numerosi esperimenti coinvolti in questo studio ha richiesto circa quattro anni per essere completata. Un collaboratore significativo che ha contribuito all’avvio del progetto è stato Benjamin Podbilewicz, del Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israele.
Il loro lavoro ha dimostrato che:
- i fusogeni del muscolo scheletrico Myomaker e Myomerger possono sostituire i fusogeni virali e fondere i virus alle cellule,
- i lentivirus che integrano il genoma (LV) modificati per trasportare Myomaker (Mymk) e Myomerger (Mymg) possono infettare selettivamente il muscolo scheletrico per fornire un “carico” terapeutico. In questo caso, una forma miniaturizzata della proteina distrofina chiamata “mDystrophin”,
- i topi che imitano la DMD umana mostrano miglioramenti dopo il trattamento con questo approccio. Ancora più importante, i muscoli del diaframma sono diventati più forti nei topi trattati, evidenziando il potenziale per alleviare i problemi respiratori che si verificano nella DMD in fase avanzata,
- il vettore virale ha raggiunto le cellule staminali muscolari, suggerendo potenziali benefici a lungo termine dal trattamento. Il miglioramento della funzione è durato più di sei mesi in alcuni muscoli trattati, mentre i segnali di produzione di miofibre sane in corso sono stati rilevati fino a 11 mesi dopo,
- il sistema immunitario dei topi trattati non ha riconosciuto il vettore virale, suggerendo che se necessario sarà possibile un dosaggio ripetuto.
Prossimi passi
Saranno necessarie molte più ricerche per sviluppare ulteriormente questa scoperta in un trattamento che un giorno potrebbe portare benefici alle persone affette da DMD. Sarà necessario ancora più lavoro per determinare quali altre malattie muscolari potrebbero essere trattate con questo vettore lentivirus.
“Prevediamo che questo concetto, trasferendo un processo naturale all’interno del muscolo ai veicoli della membrana, potrebbe rivoluzionare la consegna di materiale terapeutico al muscolo scheletrico per migliorare le condizioni genetiche come la distrofia muscolare e le condizioni associate alla perdita e alla debolezza muscolare“, afferma Millay.
Fonte:Cell
