Displasia broncopolmonare–Immagine Credit Public Domain.
Di Jeff Hansen, Università dell’Alabama a Birmingham.
La displasia broncopolmonare (BPD) è una malattia polmonare cronica della prematurità. L’esposizione a stimoli nocivi come iperossia, volutrauma e infezioni nell’infanzia può avere impatti di lunga portata sulla salute polmonare e predisporre allo sviluppo di condizioni come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in età adulta. BPD e BPCO sono entrambe caratterizzate da degradazione del tessuto polmonare, afflusso di neutrofili e ridotta funzionalità polmonare. Entrambe le malattie esprimono anche un cambiamento nella firma microbica caratterizzata da deplezione firmicute. Tuttavia, la relazione tra batteri polmonari e meccanismi di sviluppo della malattia a valle deve ancora essere chiarita
In recenti modelli preclinici, l’inalazione di una miscela di batteri lattobacilli vivi ha attenuato l’infiammazione polmonare e migliorato la funzionalità e la struttura dei polmoni nelle malattie polmonari croniche, come la displasia broncopolmonare e la broncopneumopatia cronica ostruttiva o BPCO.
“Questo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications, ha determinato il meccanismo di questo prodotto bioterapeutico vivo, una miscela in polvere di batteri lattobacilli vivi, per ridurre l’infiammazione neutrofila e un’ampia gamma di marcatori infiammatori nella BPD e nella BPCO”, afferma Charitharth Vivek Lal, MD, neonatologo dell’Università dell’Alabama a Birmingham, che ha co-diretto la ricerca con Amit Gaggar, MD, Ph.D., pneumologo dell’UAB.
“I loro risultati “forniscono un paradigma per la progressione della malattia polmonare strutturale“, ha affermato Lal, perché identificano i lattobacilli come essenziali per la regolazione dell’attività della proteasi polmonare, collegata alla distruzione causata dalla generazione di matrikine, dal turnover della matrice extracellulare e dall’infiammazione neutrofila cronica che danneggia gli alveoli polmonari”.
Un possibile ruolo protettivo dei lattobacilli nei polmoni e il possibile utilizzo dei lattobacilli per trattare le malattie polmonari croniche hanno trovato le loro origini nel 2016, quando Lal e i colleghi dell’UAB scoprirono che le vie aeree dei neonati con grave displasia broncopolmonare presentavano un numero ridotto di lattobacilli, un numero aumentato di proteobatteri e concentrazioni aumentate di endotossina proteobatterica.
In questo ultimo studio, i ricercatori dell’UAB forniscono un meccanismo d’azione per il trattamento con lattobacilli per ridurre lo sviluppo della malattia a valle e hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia del trattamento bioterapeutico vivo in un modello di cucciolo di topo per BPD e in tre modelli di topi per BPCO.
La displasia broncopolmonare si sviluppa in alcuni neonati estremamente prematuri dopo danni indotti da un’elevata tensione di ossigeno o dalla ventilazione meccanica necessaria per mantenerli in vita. La BPCO si verifica nelle persone anziane, in particolare nei fumatori e uccide circa 130.000 americani all’anno e circa 3 milioni in più in tutto il mondo.
“I prodotti bioterapeutici vivi inalati sono promettenti nell’affrontare percorsi comuni di progressione della malattia che in futuro possono essere mirati a una varietà di malattie polmonari“, ha affermato Lal. “I dati preclinici sugli animali sono suggestivi e la sicurezza del potenziale farmaco negli esseri umani sarà testata in un imminente studio clinico. I dati sulla sicurezza negli adulti umani nella BPCO aiuteranno a ridurre i rischi del percorso verso l’approvazione per l’uso del farmaco nei neonati con malattie broncopolmonari”.
I ricercatori dell’UAB hanno ipotizzato che i modelli murini di BPD avrebbero mostrato livelli più elevati di prolina-glicina-prolina acetilata o Ac-PGP, un peptide derivato dalla matrice extracellulare, come era stato osservato nei neonati prematuri con BPD.
Ciò è stato dimostrato nei modelli di topi BPD e gli studi di guadagno o perdita di funzione hanno mostrato l’impatto di Ac-PGP. L’instillazione intranasale di Ac-PGP ha aumentato l’infiammazione neutrofila e la degradazione polmonare. Quando un inibitore di Ac-PGP è stato somministrato con Ac-PGP, i marcatori dell’infiammazione neutrofila sono diminuiti e la struttura polmonare è migliorata.
I ricercatori hanno poi dimostrato che una miscela proprietaria di Lactobacilli di L. planatarum, L. acidophilus e L. rhamnosus ha funzionato meglio in sinergia per ridurre la proteinasi infiammatoria MMP-9, che aiuta a rilasciare l’Ac-PGP dalla matrice extracellulare. Inoltre, il supernatante del terreno di coltura dei Lactobacilli ha anche ridotto l’MMP-9 in misura simile ai batteri Lactobacilli vivi.
Una scoperta fondamentale è stata che l’acido lattico L(+), prodotto nel surnatante del terreno di coltura dei lattobacilli, ha ridotto l’MMP-9 in vitro, dimostrando un ruolo importante per questo acido lattico come molecola antinfiammatoria. I ricercatori hanno scoperto che i lattobacilli vivi nei polmoni hanno fornito un rilascio continuo e sostenuto di acido lattico L(+) in modo controllato e ben tollerato.
Un importante progresso tecnologico riportato nello studio è stata la creazione della polvere di Lactobacilli inalata tramite ingegneria delle particelle, particelle abbastanza piccole da raggiungere in profondità i polmoni preservando i batteri vitali. Questo prodotto bioterapeutico vivo è stato poi testato nei modelli BPD e BPCO. Nei modelli murini di BPCO, la miscela ha ridotto con successo l’infiammazione nel microambiente polmonare, sia trattata contemporaneamente che dopo la lesione, mostrando effetti antinfiammatori, diminuzione di diversi marcatori pro-infiammatori e aumento del marcatore antinfiammatorio IgA.
Una scoperta interessante è stata la performance favorevole del prodotto bioterapeutico vivo. Ha ridotto l’MMP-9 e altre citochine pro-infiammatorie così come, o in alcuni casi meglio, del fluticasone furoato, un corticosteroide inalato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e presente nelle terapie di combinazione per la BPCO.
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Studi sulla sicurezza e sulla biodistribuzione in uno dei modelli murini di BPCO hanno dimostrato che l’inalazione della polvere batterica non ha provocato reazioni avverse o malattie e che i lattobacilli non si sono trasferiti nei tessuti distali né si sono accumulati nei polmoni.
