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Dopo decenni di ricerca, un nuovo studio può offrire una svolta nel trattamento della discheratosi congenita e di altre cosiddette malattie dei telomeri, in cui le cellule invecchiano prematuramente.
Usando cellule donate da pazienti con la malattia, i ricercatori del Dana-Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center hanno identificato diverse piccole molecole che sembrano invertire questo processo di invecchiamento cellulare. Suneet Agarwal, MD, Ph.D., il ricercatore senior dello studio, spera che almeno uno di questi composti avanzerà verso gli studi clinici.
I risultati dello studio sono stati pubblicati il 21 aprile sulla rivista Cell Stem Cell.
In tal caso, potrebbe essere il primo trattamento per la discheratosi congenita o DC, che potrebbe invertire tutti i vari effetti della malattia sul corpo. L’attuale trattamento, il trapianto di midollo osseo, è ad alto rischio e aiuta solo a ripristinare il sistema sanguigno, mentre la DC colpisce più organi.
Telomeri, telomerasi e salute
I composti identificati nello studio ripristinano i telomeri, i cappucci protettivi sulle punte dei nostri cromosomi che regolano l’invecchiamento delle nostre cellule. I telomeri consistono in sequenze ripetute di DNA che si accorciano ogni volta che una cellula si divide.
Le cellule staminali del corpo, che conservano le loro qualità giovanili, normalmente formano un enzima chiamato telomerasi che ricostruisce nuovamente i telomeri. Ma quando i telomeri non possono essere conservati, i tessuti invecchiano prima del tempo. Può derivarne uno spettro di malattie: non solo la DC, ma anche anemia aplastica, cirrosi epatica e fibrosi polmonare.
La scoperta della telomerasi 35 anni fa, che ha vinto un premio Nobel nel 2009, ha galvanizzato il mondo scientifico. Studi successivi hanno suggerito che l’enzima potrebbe essere la chiave per invertire l’invecchiamento, nonché per curare il cancro, in cui le cellule maligne diventano “immortali” e si dividono indefinitamente. Per anni, i ricercatori hanno cercato di trovare un modo semplice e sicuro per manipolare la telomerasi, preservare i telomeri e creare cure per le malattie dei telomeri.
“Una volta identificata la telomerasi umana, ci sono state molte startup biotecnologiche, e molti investimenti”, afferma Agarwal, che ha studiato la biologia della telomerasi negli ultimi dieci anni. “Ma non hanno funzionato e attualmente non ci sono farmaci sul mercato”.
Trovata una piccola molecola per le malattie dei telomeri
La DC può essere causata da mutazioni in uno o più geni. La maggior parte di queste mutazioni interrompe la formazione o la funzione della telomerasi, in particolare interrompendo due molecole chiamate TERT e TERC che si uniscono per formare la telomerasi. TERT è un enzima prodotto nelle cellule staminali e TERC è un cosiddetto RNA non codificante che funge da modello per creare sequenze ripetitive di DNA dei telomeri. Sia TERT che TERC sono influenzati da una rete di altri geni che sintonizzano l’azione della telomerasi.
Uno di questi geni è il PARN. Nel 2015, Agarwal e colleghi hanno pubblicato un articolo su Nature Genetics che dimostra che PARN è importante per l’elaborazione e la stabilizzazione di TERC. Le mutazioni in PARN significano meno TERC, meno telomerasi e telomeri prematuramente abbreviati.
Il nuovo studio, guidato dal collega post-dottorato Neha Nagpal, Ph.D., ha approfondito ulteriormente questa scoperta, concentrandosi su un enzima che si oppone a PARN e destabilizza TERC, chiamato PAPD5. “Pensavamo che se avessimo preso di mira PAPD5, avremmo potuto proteggere TERC e ripristinare il giusto equilibrio della telomerasi”, afferma Nagpal, primo autore del documento.
Nagpal e i suoi colleghi hanno prima condotto studi di screening su larga scala per identificare gli inibitori di PAPD5, testando oltre 100.000 sostanze chimiche conosciute. Hanno ottenuto 480 “composti utili” che alla fine hanno ridotto a una manciata di composti.
Hanno quindi testato gli inibitori nelle cellule staminali ricavate dalle cellule di pazienti con DC. Per la gioia del team, i composti hanno aumentato i livelli di TERC nelle cellule e riportato i telomeri alla loro lunghezza normale. Ma la vera sfida era vedere se il trattamento sarebbe stato sicuro e specifico, interessando solo le cellule staminali recanti TERT. Per testare questa ipotesi, il team ha introdotto mutazioni PARN che causano DC nelle cellule staminali del sangue umano, trapiantato quelle cellule nei topi, quindi hanno trattato i topi con inibitori PAPD5. I composti aumentano TERC e ripristinano la lunghezza dei telomeri nelle cellule staminali trapiantate, senza effetti negativi sui topi o sulla capacità di formare diversi tipi di cellule del sangue.
“Questo risultato ha fornito la speranza che questi composti possano essere testati in uno studio clinico”, afferma Nagpal. In futuro, Agarwal, Nagpal e colleghi sperano di convalidare l’inibizione di PAPD5 per altre malattie che comportano un errata conservazione dei telomeri e forse persino l’invecchiamento stesso. I ricercatori sono più entusiasti di due composti, noti come BCH001 e RG7834, che sono in fase di ulteriore sviluppo.
“Prevediamo che si tratti di una nuova classe di medicinali orali che colpiscono le cellule staminali in tutto il corpo”, afferma Agarwal. “Prevediamo che il ripristino dei telomeri nelle cellule staminali aumenterà la capacità rigenerativa dei tessuti nel sangue, nei polmoni e in altri organi colpiti da DC e altre malattie”.
Fonte: Cell Stem Cell
