Diverse evidenze dimostrano che i fattori genetici, ambientali e alimentari influenzano lo sviluppo e la progressione del cancro del colon-retto (CRC). Più recentemente, sono state accumulate prove che associano il microbiota intestinale allo svluppo e alla progressione della malattia. Gli studi hanno dimostrato che gli individui con cancro del colon retto presentano alterazioni nella composizione batterica intestinale, ma rimane poco chiaro se tali differenze innescano il cancro del colon o sono una risposta alla tumorigenesi.
In questa recensione, Olivia Colman e Tiago Nunes,dell’ Università Tecnica di Monaco di Baviera (Freising-Weihenstephan, Germania), discutono il significato e le implicazioni terapeutiche delle ultime prove che collegano il microbiota intestinale allo sviluppo e alla progressionedi CRC, con approfondimenti sulle implicazioni terapeutiche.
Il cancro colorettale (CRC) è una delle principali cause di morte nella società occidentale ed è al terzo posto nella lista delle neoplasie più letali negli Stati Uniti negli uomini e nelle donne.
( Vedi anche:L’acido retinoico sopprime lo sviluppo del cancro del colon-retto).
La maggior parte dei casi di cancro del colon-retto ha origine dalle cellule epiteliali della mucosa del colon-retto e sono individuati dalla formazione di strutture ghiandolari istologicamente classificate come adenocarcinomi. Lo sviluppo di CRC può essere indicato didatticamente come un processo sistematico con tre fasi principali: l’iniziazione, la promozione e la progressione ( Fig. 1 ). Nel processo di iniziazione, spontaneamente o dopo l’esposizione a cancerogeni iniziatori, le cellule normali passano attraverso le prime alterazioni “non riparate” nella sequenza e nella struttura del DNA che alla fine portano alla loro trasformazione in cellule neoplastiche. Nella fase di promozione, le cellule mutate subiscono espansione clonale, promuovendo la crescita del tessuto atipico e la formazione del tumore. Nella fase di progressione, la trasformazione turmorale maligna e l’espansione avvengono con la presenza di mutazioni addizionali, alterazioni epigenetiche e instabilità genetica. Così, lo sviluppo di CRC risultata da una progressiva perdita di normali meccanismi di controllo relativi alla crescita e alla differenziazione cellulare.
FIGURA. 1. Rappresentazione semplificata della progressione del cancro del colon-retto. Nel processo di iniziazione, le cellule normali passano attraverso i primi cambiamenti non riparati nella sequenza e nella struttura del DNA che alla fine portano alla loro trasformazione in cellule neoplastiche. Nella fase di promozione, cellule mutate subiscono espansione clonale che promuove la crescita del tessuto atipico e la formazione del tumore. Oltre a mutazioni genetiche, fattori ambientali e microbici contribuiscono alla progressione della malattia. I microbi possono contribuire alla malattia con la promozione o con la soppressione dello sviluppo di questo tipo di cancro attraverso i batteri ch sono descritti come driver e / o passeggeri della malattia.
Poichè le singole mutazioni non sono sufficienti per innescare la trasformazione maligna nell’epitelio intestinale, è necessario un accumulo di mutazioni multiple in proto-oncogeni, geni oncosoppressori e geni di riparazione del DNA per completare il processo di carcinogenesi. La maggior parte delle alterazioni genetiche si trovano nei percorsi legati alla via di seganel Wnt- β, ai recettori tirosin-chinasi, TGF β segnalazione, incapacità di riparazione del DNA e geni legati a percorsi apoptotici e controllo del ciclo cellulare. Oltre alle alterazioni genetiche, il microambiente tumorale gioca un ruolo critico nella iniziazione e nella promozione del cancro del colon retto con la complicità del microbiota intestinale che è tra i fattori dominanti del microambiente luminale nell’intestino. È stato pertanto ipotizzato che differenze nella dieta e nelle microflora intestinale potrebbero essere responsabili delle variazioni che portano alla prevalenza di CRC tra due popolazioni umane simili. A titolo di esempio, CRC è estremamente raro nei nativi africani, ma notevolmente diffuso negli afro-americani (<1 caso ogni 100.000 abitanti contro 65 per 100.000 abitanti). In queste popolazioni, O’ Keefe et al. hanno dimostrato che un consumo maggiore di prodotti animali è associato con un aumento dei tassi di CRC, supportando l’ipotesi che il rischio di CRC è influenzato dalla interazione tra dieta e il microbiota intestinale. Questa recensione discute l’evidenza attuale che copre le interazioni tra il microbiota intestinale e l’ospite nello sviluppo e nella progressione del CRC.
Microbiota, genotossicità e attivazione del sistema immunitario
Infezioni virali e batteriche sono note per facilitare la carcinogenesi in alcuni organi. Esempi importanti sono l’epatite virale e carcinoma epatocellulare, così come l’infezione da Helicobacter pylori e adenocarcinoma gastrico. Nel caso del virus dell’epatite B (HBV), per esempio, l’infezione può contribuire alla carcinogenesi nel fegato attraverso meccanismi diretti e indiretti: instabilità genomica dovuta all’integrazione HBV-DNA nel genoma dell’ospite, deregolamentazione del controllo delle proteine regolatrici della proliferazione virale e alterazioni epigenetiche guidate da composti virali volti a promuovere l’espressione di geni oncosoppressori. La secrezione di fattori di virulenza di H. pylori causa stress ossidativo, infiammazione cronica e danni al DNA dell’ospite, con conseguente sviluppo di carcinoma. Mentre vi è un legame consolidato tra infiammazione, cancerogenesi e prodotti microbici, la funzione del microbiota nell’ avviare e promuovere lo sviluppo di CRC non è ancora ben compresa.
Per ogni infezione associata al cancro, i microrganismi possono innescare percorsi cancerogeni comuni e specifici che hanno effetti neoplastici diretti e indiretti che vanno oltre l’attivazione immunitaria e lo sviluppo dell’ infiammazione cronica. Enterococcus faecalis , per esempio, è noto produrre superossido extracellulare che può indurre instabilità cromosomica nelle cellule umane.
Risposte infiammatorie croniche innate sono spesso associate con la tumorigenesi, mentre l’immunità adattativa potrebbe inibire il processo.
È anche importante sottolineare che invece di avere effetti proneoplasticI diretti nel colon, l’infiammazione cronica potrebbe funzionare indirettamente orientando la microflora intestinale a promuovere l’espansione dei microbi con capacità genotossiche. In linea con questo, Arthur e colleghi hanno dimostrato che i topi IL-10-carenti presentano un aumento di 100 volte di E. coli nella comunità batterica intestinale e che colibactin produttori di E. coli hanno indotto il tumore senza alterare il livello di infiammazione rispetto ai ceppi non genotossici osservati negli studi. Questi dati suggeriscono che l’infiammazione di per sé potrebbe non essere il principale fattore che contribuisce alla formazione del tumore e che la selezione infiammazione-driven di batteri genotossici all’interno del complesso della comunità del microbiota intestinale può collegare l’infiammazione del colon allo sviluppo di CRC.
Il Microbiota e il cancro del colon retto negli studi sull’uomo
Gli individui con cancro del colon retto presentano una instabilità nella composizione della loro comunità batterica intestinale rispetto ai controlli sani. Tuttavia, gli studi non specificano se questi cambiamenti sono la causa o la conseguenza della disbiosi in CRC, né forniscono spunti meccanicistici con cui il microbiota intestinale influenza lo sviluppo del cancro. La prova dell’associazione tra batteri intestinali umani e il cancro del colon derivava dalla tecnologia deep-sequenziamento, una tecnica d sequenziamento, fornita da tre studi indipendenti che hanno indagato la composizione del microbica nel sito del tumore, nel tessuto sano e nel tessuto in fase avanzata dello sviluppo del cancro. Un aumento di Fusobacterium nucleatum è stato dimostrato nel tessuto CRC e la maggiore quantità di F. nucleatum è stata associata ad un alto grado di instabilità dei microsatelliti, (i microsatelliti sono dei marcatori molecolari particolarmente polimorfici e ipervariabili nell’abito delle varie popolazioni, rappresentando uno strumento utile in termini di identificazione personale biologica.L’utilizzo di questi sistemi genetici, con particolare riferimento ai microsatelliti tetranucleotidici del genere short tandem repeats (STR), negli ultimi anni ha suscitato particolare interesse anche in campo oncologico, potendo rappresentare importanti markers indicativi della presenza o meno di una neoplasia benigna e/o maligna..) e CpG isola methylator fenotipo o CIMP ( L’isola CpG methylator fenotipo (CIMP), insieme con una vasta metilazione del promotore, è considerato come uno dei meccanismi coinvolti nella carcinogenesi del colon-retto. I meccanismi alla base CIMP nel cancro colorettale sporadico sono poco conosciuti. Geni coinvolti nel metabolismo metil-gruppo sono suscettibili di influenzare la metilazione del DNA e influenzare in tal modo il rischio individuale di CIMP. .).
Inoltre, F. nucleatum nel tessuto del carcinoma colorettale ha dimostrato di essere inversamente proporzionale a CD3 , un marker della linea cellulare T, fornendo prove meccanicistiche del ruolo interattivo di questo microrganismo con l’ immunità adattativa, un’intuizione importante per il target del microbiota e immunità nella prevenzione e terapia del cancro del colon retto. Un ulteriore convalida del collegamento tra F. nucleatum e cancro del colon, con una correlazione di fattori infiammatori, è offerta da Wei e colleghi. Lo stesso studio ha anche segnalato il valore prognostico di B. fragilis e Prausnitzii Fusobacterium attraverso l’induzione di infiammazione intestinale, suggerendo che tutti e tre i microrganismi sono potenziali biomarcatori prognostici per CRC.
Tabella 1. I batteri del microbiota associati con il cancro colorettale in soggetti umani
La prima mappa ad alta risoluzione del microbiota del colon associata a CRC umana ha dimostrato che Coriobacteria erano sovrarappresentati, mentre patogeni enterobatteri erano sottorappresentati nei pazienti. I primi esperimenti hanno indicato notevoli differenze nelle comunità microbiche tra tessuto tumorale e tessuto non tumorale. In questi studi, CRC è stato costantemente associato con sovrarappresentazione di Coriobacterida, soprattutto dei generi Slackia e Collinsella, e sottorappresentazione di Citrobacter , Shigella , Cronobacter , Kluyvera , Serratia e Salmonella della famiglia Enterobacteriaceae. Cambiamenti nella composizione microbica sono spesso il risultato di drammatiche alterazioni fisiologiche e metaboliche nel microambiente del colon durante la tumorigenesi; questi cambiamenti sembrano beneficiare l’aumento di batteri associati al tumore con conseguente sottorappresentazione degli enterobatteri che potrebbero essere collegati alla patogenesi di CRC. Alcuni di questi batteri associati al tumore sono importanti microrganismi produttori di butirrato con funzioni potenzialmente protettive da CRC. A questo proposito, il butirrato induce l’ arresto del ciclo cellulare e l’ aumento dell’apoptosi delle cellule tumorali, ma serve anche come fonte di energia per colonociti neoplastici.
Fonte: Bioresearch
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