Dieta chetogenica -Immagine Credito: Pixabay/CC0 Pubblico Dominio.
Un semplice integratore alimentare potrebbe fornire un nuovo approccio per potenziare la funzione delle cellule CAR T, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania e dell’Abramson Cancer Center della Penn Medicine. Mentre l’approccio deve essere valutato in studi clinici, la ricerca iniziale, condivisa in una Conferenza Stampa al 66° American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, suggerisce una strategia potenzialmente conveniente per migliorare la funzione delle cellule CAR T e le capacità di combattere il cancro.
La terapia con cellule CAR T è un approccio terapeutico personalizzato, sviluppato per la prima volta presso la Penn Medicine, che riprogramma le cellule immunitarie dei pazienti per uccidere il cancro.
“Migliaia di pazienti affetti da tumori del sangue sono stati trattati con successo con la terapia con cellule CAR-T, ma questa non funziona ancora per tutti”, ha affermato il coautore principale Shan Liu, Ph.D., borsista post-dottorato che ha presentato lo studio all’ASH. “Abbiamo adottato un approccio innovativo per migliorare la terapia con cellule CAR T, prendendo di mira le cellule T attraverso la dieta anziché ricorrere all’ingegneria genetica“.
Liu ha co-diretto lo studio con Puneeth Guruprasad, Ph.D., che ha conseguito il dottorato di ricerca presso la Penn ed è ora studente di medicina presso la Perelman School of Medicine. Gli autori principali hanno lavorato sotto la supervisione dei co-autori senior Marco Ruella, MD, Professore associato di ematologia-oncologia, ricercatore presso il Center for Cellular Immunotherapies e Direttore scientifico del Lymphoma Program della Penn Medicine e Maayan Levy, Ph.D., Professore associato di microbiologia.
Le cellule T CAR preferiscono BHB come fonte di carburante
In primo luogo, il team di ricerca ha testato l’effetto di diverse diete, tra cui quella chetogenica, ricca di fibre, ricca di grassi, ricca di proteine, ricca di colesterolo e una dieta di controllo, sulle capacità delle cellule CAR T di combattere i tumori utilizzando un modello murino di linfoma diffuso a grandi cellule B. Hanno riscontrato un migliore controllo del tumore e una migliore sopravvivenza nei topi che hanno ricevuto una dieta chetogenica rispetto a tutte le altre diete.
Studi successivi hanno scoperto che livelli più elevati di beta-idrossibutirrato (BHB), un metabolita prodotto dal fegato in risposta a una dieta chetogenica, erano un mediatore chiave di questo effetto.
La ricerca si basa su lavori precedenti del team di Levy, che hanno scoperto che il BHB sopprimeva fortemente la crescita dei tumori del colon-retto negli esperimenti di laboratorio.
“La nostra teoria è che le cellule CAR T preferiscano il BHB come fonte di carburante piuttosto che gli zuccheri standard nel nostro corpo, come il glucosio”, ha detto Guruprasad. “Quindi, aumentare i livelli di BHB nel corpo dà alle cellule CAR T più potere per eliminare le cellule cancerose“.
Studi traslazionali su campioni di pazienti e volontari sani
Successivamente, il team di ricerca ha testato un integratore di BHB combinato con la terapia con cellule CAR T in modelli di laboratorio di cancro umano (con una dieta standard); i risultati hanno mostrato la completa obliterazione del cancro nella stragrande maggioranza dei topi e hanno determinato una maggiore espansione e attivazione delle cellule CAR T.
Per verificare se il BHB, presente naturalmente a vari livelli nel nostro corpo, avesse un effetto simile negli esseri umani, il team ha valutato campioni di sangue di pazienti che avevano ricevuto di recente una terapia con cellule CAR T e ha scoperto che livelli più elevati di BHB erano associati a una migliore espansione delle cellule CAR T nei pazienti.
Hanno anche esaminato le cellule T di volontari sani che avevano assunto un integratore di BHB e hanno riscontrato cambiamenti simili nel modo in cui le cellule T normali generavano energia dopo l’esposizione al BHB.
Studi precedenti su diversi tipi di cancro hanno esaminato l’impatto degli interventi dietetici, come una dieta ricca di fibre, sulla risposta all’immunoterapia contro il cancro. Tuttavia, il meccanismo alla base dell’effetto BHB in questo studio sembra derivare da cambiamenti metabolici nel sangue, piuttosto che tramite il microbioma intestinale, come nel caso di una dieta ricca di fibre.
Prossimi passi e potenziale impatto
La teoria secondo cui l’integrazione di BHB potrebbe migliorare la risposta alla terapia con cellule CAR T è in fase di sperimentazione clinica di fase I presso l’Abramson Cancer Center della Penn Medicine.
“Stiamo parlando di un intervento relativamente economico e con un basso potenziale di tossicità”, ha detto Levy. “Se i dati della sperimentazione clinica daranno i loro frutti, sono emozionato di pensare a come un approccio abbastanza semplice come questo potrebbe essere combinato con interventi dietetici o altri approcci più tradizionali, per potenziare l’effetto antitumorale”.
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La sperimentazione clinica, guidata dalla ricercatrice principale Elise Chong, MD, Professore associato di ematologia-oncologia, inizierà presto ad arruolare pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario, sottoposti a terapia con cellule CAR T anti-CD19 disponibili in commercio come parte del loro trattamento.
“Come medico e scienziato, condivido l’entusiasmo dei miei pazienti per le potenziali nuove strategie per curare meglio il loro cancro e sono entusiasta di vedere questa ricerca passare dal laboratorio agli studi traslazionali e ora alla sperimentazione clinica”, ha affermato Ruella.
“Tuttavia, vogliamo sottolineare che, a questo punto, la ricerca è ancora preliminare e non daremo alcuna raccomandazione dietetica o di integratori ai pazienti sulla base di questo studio finché non avremo prove cliniche definitive“.
Fonte:66° American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
