(Diabete-Immagine Credit Public Domain).
Un composto sperimentale ha ridotto le complicanze del diabete di tipo 1 e di tipo 2 nei topi, non abbassando la glicemia, ma contrastando le sue conseguenze: morte cellulare, infiammazione e danni agli organi.
Pubblicato online su Science Translational Medicine il 24 novembre, lo studio ha riportato che una nuova classe di composti ha bloccato la capacità di una proteina chiamata RAGE di trasmettere segnali infiammatori che danneggiano il cuore e i reni nel diabete e che rallentano la guarigione delle ferite diabetiche.
I risultati dello studio ruotano attorno al sistema immunitario del corpo che riconosce e distrugge batteri e virus invasori. L’attivazione di questo sistema provoca infiammazione, risposte come gonfiore e dolore che derivano dall’ingresso delle cellule immunitarie nei siti di infezione o lesione. Molte malattie, incluso il diabete, includono un’infiammazione fuori luogo che danneggia i tessuti.
Esperimenti su cellule umane e modelli murini hanno scoperto che il composto principale dello studio, RAGE229, ha ridotto significativamente le complicanze a breve e lungo termine del diabete.
“I nostri risultati stabiliscono la spina dorsale molecolare di RAGE229 come base per un nuovo approccio che mira alle azioni RAGE intracellulari per contrastare il danno tissutale diabetico”, afferma l’autore principale dello studio Ann Marie Schmidt, MD, il Dr. Iven Young Professor of Endocrinology presso la NYU Grossman School di Medicina. “Con ulteriori perfezionamenti, RAGE229 e i suoi discendenti hanno un grande potenziale per colmare le lacune nel trattamento, compreso il fatto che la maggior parte dei farmaci attuali funziona solo contro il diabete di tipo 2“.
Scegliere un vantaggio
La maggior parte delle narrazioni sul diabete afferma che la dieta e l’età (Tipo 2) o le differenze genetiche (Tipo 1) riducono l’azione o la produzione dell’ormone insulina, che tiene sotto controllo i livelli di zucchero nel sangue dopo che i pasti forniscono energia al corpo. Mentre la glicemia alta provoca danni infiammatori, il lavoro passato ha anche stabilito che i meccanismi che si verificano più tardi e che sono comuni a entrambi i tipi di diabete potrebbero essere presi di mira separatamente da nuovi farmaci candidati.
“In particolare, la glicemia alta genera un numero maggiore di particelle cariche che distruggono i componenti cellulari come il DNA. Questo uccide le cellule, che si sfaldano e versano il loro contenuto, compresi i modelli molecolari associati al danno o DAMPS. Tali “molecole di pericolo” informano il corpo che un tessuto è sotto stress, in alcuni casi attivando RAGE”, affermano gli autori. Quando un DAMP si aggancia a RAGE sulla superficie esterna di una cellula, cambia la forma del recettore per trasmettere messaggi nel compartimento interno della cellula, il citoplasma. Schmidt e colleghi avevano dimostrato in precedenza che la “coda” citoplasmatica di RAGE (ctRAGE) interagisce con una proteina chiamata DIAPH1 per trasmettere tali messaggi, che alla fine attivano i geni infiammatori.
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L’attuale team di ricerca ha esaminato un elenco di 59.000 composti per sviluppare infine RAGE229, il candidato che ha interferito meglio con l’interazione DIAPH1:ctRAGE. Utilizzando un test che innesca l’infiammazione nei topi misurata dal gonfiore delle zampe, il team ha dimostrato che quelli trattati con RAGE229 avevano un punteggio di infiammazione significativamente più basso di 2,5 (su una scala da 1 a 5) rispetto a un punteggio di 3,3 nei topi a cui era stato somministrato un inerte solvente, chiamato anche veicolo, per confronto.
Altri esperimenti hanno esaminato l’aumento del rischio di infarto nei pazienti con diabete, creato in parte da livelli di infiammazione più elevati. Nei topi maschi con diabete di tipo 1 e un blocco temporaneo di un’arteria coronaria, simulando un attacco di cuore, i ricercatori hanno scoperto che la quantità di muscolo cardiaco morto (volume dell’infarto) a valle di un blocco era del 28% nei topi trattati con RAGE229, contro il 38% dei topi trattati con il veicolo.
Il team ha poi incorporato la molecola RAGE229 nel cibo per topi perché l’assunzione alimentare potrebbe misurare meglio la sua capacità di invertire le complicanze a lungo termine come le ferite diabetiche. È stato dimostrato che la glicemia alta e l’infiammazione correlata interferiscono con le cellule che creano tessuto cicatriziale per chiudere le ferite. I ricercatori hanno scoperto che la percentuale di chiusura della ferita dopo 21 giorni era del 90% nei topi diabetici di tipo 2 maschi trattati con RAGE229, rispetto al 65% in quelli trattati con il veicolo. Sia i topi maschi che quelli femminili trattati con RAGE229 hanno avuto anche una guarigione significativamente migliore rispetto ai topi trattati con veicolo a livello microscopico (evidenza istologica).
Il team di ricerca ha anche scoperto che i topi diabetici maschi e femmine di tipo 1 o di tipo 2 alimentati con RAGE229 Chow avevano un danno renale significativamente inferiore rispetto ai topi alimentati con Chow di controllo in base a diverse misure, tra cui la riduzione della sclerosi mesangiale causata dall’infiammazione – accumulo di proteine che riduce la capacità degli organi di filtrare adeguatamente i rifiuti dal flusso sanguigno.
Spiegano gli autori:
“Le complicanze macro e microvascolari del diabete di tipo 1 e 2 portano a un aumento della gravità e della mortalità della malattia. Il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) può legare gli AGE e più ligandi proinfiammatori che si accumulano nei tessuti diabetici. Studi preclinici indicano che gli antagonisti di RAGE hanno effetti benefici su numerose complicanze del diabete. Tuttavia, questi antagonisti prendono di mira i domini extracellulari di RAGE, che legano distinti ligandi RAGE in diversi siti nel dominio variabile simile alle immunoglobuline e in due domini costanti. La coda citoplasmatica di RAGE (ctRAGE) si lega alla formina, Diaphanous-1 (DIAPH1), e questa interazione è importante per la segnalazione di RAGE. Per catturare in modo completo l’ampiezza della segnalazione RAGE, abbiamo sviluppato antagonisti di piccole molecole dell’interazione ctRAGE-DIAPH1, denominati RAGE229. Abbiamo dimostrato che RAGE229 è efficace nel sopprimere il legame RAGE-DIAPH1, il trasferimento di energia di risonanza di Förster e le attività biologiche nei test cellulari. Utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare in soluzione, abbiamo definito le basi molecolari dell’interazione di RAGE229 con RAGE. Attraverso la sperimentazione in vivo, abbiamo dimostrato che RAGE229 ha attenuato le complicanze a breve e lungo termine del diabete nei topi maschi e femmine, senza abbassare le concentrazioni di glucosio nel sangue. Infine, il trattamento con RAGE229 ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di TNF-α, IL-6 e CCL2/JE-MCP1 nei topi diabetici, parallelamente a ridotti indici patologici e funzionali di malattie renali simili al diabete. Il target dell’interazione ctRAGE-DIAPH1 con RAGE229 ha mitigato le complicanze diabetiche nei roditori attenuando la segnalazione infiammatoria”.
Immagine: la struttura più grande e centrale mostrata qui è un glomerulo in un rene di topo, che è noto per essere danneggiato dal diabete, come evidenziato dal tessuto cicatriziale tinto di viola nell’immagine. Gli autori dello studio mostrano che la somministrazione di RAGE229 a topi diabetici ha ridotto il danno ai glomeruli e alle strutture circostanti nel rene. Credito: ristampato con il permesso di A. Schmidt et al., Sci. trad. Med . 13, eabf7084 (2021).
“RAGE229 utilizzato nel nostro studio non sarà la versione consigliata se dovesse passare agli studi clinici sull’uomo”, afferma Schmidt. “Continuiamo a sintetizzare e testare in modo aggressivo nuovi composti e modifiche chimiche RAGE229. Queste nuove molecole promettono di fornire un candidato farmaco finale con una potenza ottimale nel prossimo futuro“.
Fonte:Science
