Immagine: nucleo cellulare in bianco, cellule beta e insulina in verde, cellule alfa (ormone glucagone) in cellule rosse e delta (ormone somatostatina) in magenta. Credito: Helmholtz Zentrum München / Aimée Bastidas-Ponce.
La perdita dell’identità delle cellule beta che secernono insulina nelle Isole di Langerhans, un processo chiamato anche dedifferenziazione delle cellule beta, è stata proposta come una delle ragioni principali dello sviluppo del diabete. Se e come le cellule beta dedifferenziate possono essere prese di mira dall’intervento farmacologico per la rigenerazione delle cellule beta non è noto.
In un nuovo studio sui topi, Helmholtz Zentrum München in collaborazione con Novo Nordisk, ha dimostrato per la prima volta che un trattamento farmacologico combinato mirato è in grado di ripristinare la funzione delle cellule beta, raggiungere la ridifferenziazione delle cellule beta e quindi potenzialmente aprire nuove vie per la remissione del diabete.
In determinate condizioni, le cellule beta possono perdere la loro identità e regredire a uno stato meno differenziato in cui perdono la maggior parte delle loro funzioni precedenti. È stato proposto che questa dedifferenziazione contribuisca a un processo degenerativo in corso di disfunzione delle cellule beta. Gli attuali trattamenti farmacologici per il diabete non sono in grado di fermare il declino della perdita di massa funzionale delle cellule beta. Prima questo declino può essere prevenuto, idealmente già quando compaiono i primi sintomi diabetici, maggiore è la quantità e il livello della funzione delle cellule beta che verranno preservate.
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Nuovo target: cellule beta dedifferenziate
Per studiare se le cellule beta dedifferenziate possono essere mirate farmacologicamente per ripristinare la funzione delle cellule beta, i ricercatori hanno usato i topi con il diabete indotto da streptozotocina che uccide le cellule beta che producono insulina e causa un diabete grave. Usando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, i ricercatori hanno potuto dimostrare che dopo il trattamento con streptozotocina, le cellule beta sopravvissute si differenziano in uno stato disfunzionale. La semplicità del modello utilizzato (nessuna lesione genetica o autoimmunità) ha aiutato i ricercatori a monitorare meglio l’effetto del trattamento farmacologico.
Una buona corrispondenza: GLP-1 / estrogeno e insulina hanno effetti additivi nei modelli preclinici
Il team ha quindi testato i trattamenti per il loro potenziale di ripristinare la funzione delle cellule beta. A tal fine, i ricercatori hanno stratificato sette coorti di topi gravemente diabetici e li hanno trattati quotidianamente per 100 giorni con strategia farmacologica singola o combinata. I ricercatori hanno dimostrato che un coniugato stabile di peptide-1 (GLP-1) / estrogeno simile al glucagone (fornito da Novo Nordisk) consente il rilascio mirato e selettivo del carico dell’ormone nucleare alle cellule beta. La combinazione di GLP-1 / estrogeno e un’insulina a lunga durata d’azione era superiore ai mono-trattamenti sia per normalizzare la glicemia, la tolleranza al glucosio che per aumentare il contenuto di insulina pancreatica e per aumentare il numero di cellule beta. È importante sottolineare che la somministrazione di alte dosi di GLP-1 / estrogeni non ha mostrato segni di tossicità sistemica nei ratti, un prerequisito per eventuali test clinici futuri. In una collaborazione con la società biotecnologica InSphero, i ricercatori hanno anche dimostrato che GLP-1 / estrogeni, ma non GLP-1 o estrogeni da soli, aumentano la funzione delle cellule beta umane quando le isole pancreatiche umane sono esposte allo stress da citochine, che è noto per compromettere funzione delle cellule beta umane.
“Non solo il nostro studio descrive percorsi e processi di dedifferenziazione delle cellule beta, ma dimostra anche il potenziale dei trattamenti farmacologici singoli e combinati per raggiungere la remissione del diabete prendendo di mira le cellule beta dedifferenziate”, spiega il Prof. Dr. Heiko Lickert, Direttore dell’Istituto per il diabete e ricerca sulla rigenerazione presso Helmholtz Zentrum München e Professore di biologia cellulare beta presso la TUM School of Medicine. “Questo è il primo studio che mostra la redifferenziazione delle cellule beta con farmacologia mirata eseguita da un team interdisciplinare che ha utilizzato la tecnologia delle singole cellule all’avanguardia, la biologia computazionale, la farmacologia e la biologia della rigenerazione“, afferma Lickert che, insieme a Susanna M. Hofmann, Fabian Theis e Timo D. Müller presso Helmholtz Zentrum München, guida questo progetto di ricerca.
Questo studio ha riunito scienziati dell’Helmholtz Zentrum München (Helmholtz Diabetes Center e Institute for Computational Biology), del German Center for Diabetes Research (DZD), della Technical University of Munich (TUM), della InSphero AG e di Novo Nordisk con l’obiettivo di esplorare i potenziali benefici terapeutici del trattamento con GLP1 / estrogeni in modelli animali e in cellule umane in vitro. I risultati di questo studio e di studi futuri per supportare la traduzione nell’uomo e la sicurezza del composto potrebbero spianare la strada a studi clinici che utilizzano GLP-1 come peptide vettore per estrogeni, ma potenzialmente anche altri nuovi carichi per colpire direttamente le cellule beta per terapia rigenerativa e remissione del diabete.
Fonte: Nature
