Depressione-Immagine Credit Public Domain.
Secondo i ricercatori del Vanderbilt University Medical Center e del Massachusetts General Hospital, i fattori genetici contribuiscono in modo piccolo, ma significativo alla depressione grave che non risponde alla terapia standard.
È stato scoperto che l’ereditarietà della depressione resistente al trattamento (TRD) ha una significativa sovrapposizione genetica con la schizofrenia, il disturbo da deficit di attenzione, i tratti cognitivi, l’alcol e il fumo e l’indice di massa corporea (BMI), suggerendo una biologia condivisa e, potenzialmente, nuove vie di trattamento.
Il rapporto, pubblicato il 15 maggio sull’American Journal of Psychiatry, fornisce approfondimenti sulla genetica e sulla biologia alla base della TRD, sostiene l’utilità di stimare le probabilità della malattia dai dati clinici per le indagini genomiche e “pone le basi per gli sforzi futuri per applicare i dati genomici per la ricerca di biomarcatori e sviluppo di farmaci“.
“Nonostante l’ampia percentuale di pazienti affetti da TRD, la biologia è rimasta poco conosciuta. Il nostro lavoro fornisce supporto genetico per nuove direzioni biologiche da esplorare per colmare questa lacuna”, ha affermato Douglas Ruderfer, Ph.D., Professore associato di Medicina (Genetica Medicina), Psichiatria e Informatica Biomedica.
“Questo lavoro ci fornisce finalmente nuove piste, invece di reinventare sempre gli stessi antidepressivi, per una condizione estremamente comune”, ha affermato Roy Perlis, MD, Professore di Psichiatria alla Harvard Medical School e Direttore del MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.
Quasi 2 persone su 10 negli Stati Uniti soffrono di depressione grave e circa un terzo di loro non risponde ai trattamenti e alle terapie antidepressivi. La TRD è associata ad un rischio significativamente aumentato di suicidio.
Nonostante l’evidenza che la resistenza al trattamento possa essere un tratto ereditario, “l’architettura genetica” di questa condizione rimane poco chiara, in gran parte a causa della mancanza di una definizione coerente e rigorosa di resistenza al trattamento e della sfida di reclutare abbastanza soggetti da studiare per la ricerca.
Per superare queste barriere, i ricercatori hanno selezionato un surrogato della condizione, ovvero se un individuo con diagnosi di disturbo depressivo maggiore aveva ricevuto una terapia elettroconvulsivante (ECT).
L’ECT applica un basso voltaggio alla testa per indurre una crisi generalizzata senza convulsioni muscolari. Circa la metà dei pazienti affetti da TRD risponde all’ECT, che si ritiene possa migliorare i sintomi stimolando il “ricablaggio” dei circuiti cerebrali dopo che sono stati interrotti dalla corrente elettrica.
Per garantire che lo studio fosse sufficientemente “potente” o avesse un numero sufficiente di pazienti da cui si potessero ottenere risultati validi, i ricercatori hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico per prevedere, dalle informazioni cliniche registrate nella cartella clinica elettronica (EHR), quali pazienti avevano più probabilità di ricevere ECT.
I ricercatori hanno applicato questo modello alle cartelle cliniche elettroniche e alle biobanche del Mass General Brigham e del VUMC e hanno convalidato i risultati confrontando i casi previsti con i casi effettivi di ECT identificati attraverso il Geisinger Health System in Pennsylvania e il Million Veteran Program del Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti.
Più di 154.000 pazienti dei quattro sistemi sanitari con cartelle cliniche e genotipi o sequenze dei loro campioni di DNA, sono stati inclusi in uno studio di associazione sull’intero genoma, che può identificare associazioni genetiche con condizioni di salute (in questo caso, un marcatore per TRD).
Lo studio ha identificato geni raggruppati in due posizioni o loci, su diversi cromosomi che correlavano in modo significativo la probabilità di ECT prevista dal modello. Il primo locus si sovrapponeva a una posizione cromosomica precedentemente segnalata associata all’indice di massa corporea (BMI).
La relazione ECT-BMI era inversa: i pazienti con peso corporeo inferiore tendevano ad essere a maggior rischio di resistenza al trattamento.
Questa scoperta è supportata da studi che hanno scoperto che i pazienti con anoressia nervosa, un disturbo alimentare caratterizzato da un peso corporeo estremamente basso, hanno maggiori probabilità di essere resistenti al trattamento della depressione concomitante rispetto a quelli con un BMI più elevato.
L’altro locus associato all’ECT punta a un gene altamente espresso nelle regioni del cervello che regolano il peso corporeo e l’appetito. Recentemente questo gene è stato implicato anche nel disturbo bipolare, una grave malattia psichiatrica.
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Sono attualmente in corso ampi studi per raccogliere decine di migliaia di casi di ECT per uno studio caso-controllo.
Spiegano gli autori:
“La depressione resistente al trattamento (TRD) si verifica in circa un terzo di tutti gli individui con disturbo depressivo maggiore (MDD). Sebbene la ricerca abbia suggerito una significativa componente genetica variante comune della predisposizione alla TRD, con un’ereditarietà stimata all’8% rispetto alla MDD non resistente al trattamento, non sono stati identificati loci genetici replicati e l’architettura genetica della TRD rimane poco chiara. Un ostacolo fondamentale a questo lavoro è stata la scarsità di gruppi adeguatamente equipaggiati per le indagini, in gran parte a causa della difficoltà nello studio prospettico di questo fenotipo. L’obiettivo di questo studio era quello di eseguire uno studio genetico ben potenziato sulla TRD. Utilizzando la terapia elettroconvulsivante (ECT) come surrogato della TRD, gli autori hanno applicato metodi standard di apprendimento automatico ai dati delle cartelle cliniche elettroniche per ricavare le probabilità previste di ricevere ECT. Queste probabilità sono state poi applicate come tratto quantitativo in uno studio di associazione sull’intero genoma di 154.433 pazienti genotipizzati in quattro grandi biobanche. Le stime di ereditarietà variavano dal 2% al 4,2% ed è stata osservata una significativa sovrapposizione genetica con le funzioni cognitive, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, la schizofrenia, i tratti legati all’alcol e al fumo e l’indice di massa corporea. Sono stati identificati due loci significativi a livello dell’intero genoma, entrambi precedentemente implicati nei tratti metabolici, suggerendo una biologia condivisa e potenziali implicazioni farmacologiche. Questo lavoro fornisce supporto all’utilità della stima della probabilità della malattia per l’indagine genomica e fornisce approfondimenti sull’architettura genetica e sulla biologia della TRD“.
“La conferma del legame tra il marcatore ECT per TRD e le complesse vie metaboliche alla base dell’assunzione di cibo, del mantenimento del peso corporeo e dell’equilibrio energetico potrebbe aprire la porta a trattamenti nuovi e più efficaci per il trattamento del disturbo depressivo maggiore”, hanno detto i ricercatori.
