In uno studio che sarà pubblicato online il 2 febbraio su Nature Communications, gli scienziati della Icahn School of Medicine del Monte Sinai descrivono un’analisi approfondita di nuovi composti derivati dall’uva, acido diidrocaffeico (DHCA) e malvidin-3′-O-glucoside (Mal -gluc), che potrebbero essere sviluppati come agenti terapeutici per il trattamento della depressione.
I risultati dello studio indicano che questi composti naturali possono attenuare la depressione prendendo di mira i meccanismi alla base della malattia recentemente scoperti.
Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, ogni anno circa 16 milioni di individui negli Stati Uniti hanno un grave episodio depressivo. Si stima che i trattamenti farmacologici convenzionali producano una remissione temporanea in meno del 50% dei pazienti e sono spesso associati a gravi effetti avversi. Pertanto, vi è un urgente bisogno di uno spettro più ampio di nuove terapie.
La depressione è associata a una moltitudine di processi patologici, tra cui l’infiammazione del sistema immunitario periferico, un insieme di strutture e processi biologici nei linfonodi e altri tessuti che proteggono dalle malattie e dalle anomalie che coinvolgono le sinapsi, le strutture che consentono ai neuroni di passare un segnale chimico ad altri neuroni. Tuttavia, gli antidepressivi attualmente disponibili sono in gran parte limitati a prendere di mira i sistemi che regolano la serotonina, la dopamina e altri neurotrasmettitori correlati e questi trattamenti non affrontano specificamente l’infiammazione e i disadattamenti sinaptici che ora sono noti per essere associati alla MDD.
Ricerche precedenti hanno scoperto che i polifenoli derivati dall’uva hanno una certa efficacia nel modulare gli aspetti della depressione, ma i meccanismi d’azione erano rimasti in gran parte sconosciuti fino ad ora. Il nuovo studio, guidato da Giulio Maria Pasinetti, PhD, Professore di Neurologia Saunders e da un team di ricercatori del Center for Integrative Molecular Neuroresilience presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, ha scoperto che un preparato dietetico bioattivo a base di polifenoli, una combinazione di tre prodotti polifenolici derivati dall’uva, tra cui un succo d’uva Concord selezionato, un estratto selezionato di semi d’uva e il trans-resveratrolo, si sono dimostrati efficaci nel promuovere la resilienza contro la depressione indotta dallo stress nei topi.
In particolare, i ricercatori hanno scoperto che DHCA e Mal-gluc possono promuovere la resilienza nei modelli murini di depressione modulando rispettivamente l’infiammazione e la plasticità sinaptica. Il DHCA riduce l’interleuchina 6 (IL-6), una sostanza pro-infiammatoria secreta dai linfociti T e dai macrofagi per stimolare la risposta immunitaria, modulando epigeneticamente la sequenza non codificante del gene IL-6. Il mal-gluc modula l’acetilazione dell’istone del gene Rac1 e consente agli attivatori della trascrizione di accedere al DNA per una maggiore trascrizione nel cervello, che influenza l’espressione dei geni responsabili della plasticità sinaptica. I ricercatori hanno anche dimostrato che il trattamento con DHCA/Mal-gluc era efficace nell’attenuare i fenotipi simili alla depressione in un modello murino di aumentata infiammazione sistemica indotta dal trapianto di cellule dal midollo osseo di topi suscettibili allo stress.
“La nostra ricerca mostra che il trattamento combinato con i due composti può promuovere la resilienza contro fenotipi simili alla depressione mediati dallo stress modulando le risposte infiammatorie sistemiche e la plasticità sinaptica cerebrale in un modello murino di depressione”, afferma Jun Wang, PhD, Professore Associato del Dipartimento di Neurologia e primo autore dell’aeticolo.
Lo studio del Mount Sinai fornisce, per la prima volta, nuove prove precliniche a sostegno del target di molteplici meccanismi patologici chiave attraverso la modifica epigenetica del DNA per il trattamento della depressione. Questo studio supporta fortemente la necessità di testare e identificare nuovi composti che prendono di mira meccanismi patologici alternativi, come l’infiammazione e il disadattamento sinaptico, per gli individui che sono resistenti al trattamento attualmente disponibile.
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Spiegano gli autori:
“I trattamenti attualmente disponibili per il disturbo depressivo maggiore (MDD) prendono di mira principalmente i meccanismi neurochimici o neurobiologici. I trattamenti farmacologici convenzionali producono una remissione temporanea nel <50% dei pazienti. Pertanto, vi è un urgente bisogno di uno spettro più ampio di nuove terapie per colpire i meccanismi patologici sottostanti recentemente scoperti.
La depressione è associata a una moltitudine di processi patologici. Si ritiene che l’infiammazione periferica e le anomalie sinaptiche inducano, direttamente o indirettamente, anomalie funzionali cerebrali che contribuiscono alla depressione. I pazienti con MDD mostrano atrofia neuronale e volume cerebrale ridotto in regioni comprese la corteccia prefrontale, l’amigdala, l’ippocampo, lo striato ventrale e il talamo. Studi trascrittomici cerebrali post mortem di soggetti con MDD hanno identificato alterazioni nell’espressione di geni importanti per le funzioni sinaptiche. Anomalie indotte dallo stress nel rimodellamento sinaptico si osservano anche in modelli animali di stress. In precedenza abbiamo scoperto che sia nell’uomo che nei roditori, lo stress cronico riduce l’espressione del substrato 1 ( Rac1 ) della tossina botulinica C3 correlata a RAS nel NAc e questa downregulation è associata allo stato repressivo della cromatina che circonda la sua regione del promotore prossimale. Rac1 svolge un ruolo importante nella regolazione delle spine dendritiche e delle sinapsi eccitatorie. Nei disturbi psichiatrici, i cambiamenti morfologici della colonna vertebrale mediati da Rac1 possono contribuire a cambiamenti patologici strutturali e funzionali del cervello. L’inibizione farmacologica delle deacetilasi istoniche (HDAC) non solo normalizza la trascrizione di Rac1, ma salva anche il comportamento simile alla depressione. Questi studi suggeriscono che il rimodellamento sinaptico mediato da Rac1 in NAc e i cambiamenti epigenetici associati possono essere potenziali bersagli per i disturbi depressivi.
Oltre al sistema nervoso centrale (SNC), il contributo dell’infiammazione periferica alla depressione ha ricevuto crescente attenzione. Molti fattori neuroimmuni sono stati implicati nei disturbi depressivi, tuttavia, studi sull’uomo suggeriscono che l’elevata espressione dell’interleuchina periferica 6 ( IL-6 ) è osservata in modo più coerente. IL-6 è una citochina proinfiammatoria e i meccanismi mediante i quali IL-6 periferica può modulare i fenotipi della depressione sono oggetto di intense indagini. L‘evidenza attuale suggerisce che IL-6 è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) e può alterare la neuroplasticità agendo direttamente sui neuroni o indirettamente attraverso la modulazione della microglia e/o di altre cellule immunitarie del SNC. Ciò è supportato dall’osservazione che l’infusione intracranica di IL-6 aumenta il comportamento associato alla depressione. Questi studi suggeriscono che le modulazioni di IL-6 e le vie di segnalazione immunitarie associate possono fornire nuove strategie terapeutiche per prevenire e/o curare la depressione.
Nonostante gli importanti ruoli dell’infiammazione e del rimodellamento sinaptico cerebrale nella patogenesi della depressione, gli antidepressivi attualmente disponibili non affrontano specificamente l’infiammazione associata alla MDD e il disadattamento sinaptico. I polifenoli hanno mostrato una certa efficacia nel modulare gli aspetti della depressione; tuttavia, i meccanismi d’azione sono in gran parte sconosciuti. Abbiamo recentemente identificato un preparato bioattivo di polifenoli dietetici (BDPP), composto da succo d’uva Concord, estratto di semi d’uva e trans-resveratrolo, che è efficace nella protezione contro diversi meccanismi associati a molteplici disturbi neurologici. Qui testiamo l’efficacia del BDPP e di due nuovi fitochimici derivati dal metabolismo post-assorbimento e del microbioma del BDPP nell’attenuare la depressione invertendo il disadattamento sinaptico cerebrale mediato dallo stress attraverso la modulazione di IL-6 periferica e Rac1 nel NAc. Lo studio fornisce prove precliniche a supporto del target simultaneo di nuovi meccanismi chiave della malattia attraverso la modifica epigenetica come nuovo intervento per la depressione”.
Risultati
Il trattamento con BDPP promuove la resilienza allo stress sociale
“Il nostro approccio che utilizza un trattamento combinato di DHCA e Mal-gluc per inibire simultaneamente l’infiammazione periferica e modulare la plasticità sinaptica nel cervello, funziona sinergicamente per ottimizzare la resilienza contro i fenotipi simili alla depressione indotti dallo stress cronico“, ha affermato il Dottor Pasinetti. “La scoperta di questi nuovi composti polifenolici naturali derivati dall’uva che prendono di mira i percorsi cellulari e molecolari associati all’infiammazione può fornire un modo efficace per trattare un sottoinsieme di persone con depressione e ansia, condizioni che colpiscono così tante persone”.
I ricercatori della Rutgers, della State University del New Jersey e dell’Università del North Texas hanno contribuito a questa ricerca.
Fonte:Nature
