Demenza-Immagine Credit Public Domain-
Le persone con demenza hanno un accumulo di proteine negli astrociti che può innescare un’attività antivirale anormale e perdita di memoria, secondo uno studio preclinico condotto da un team di ricercatori della Weill Cornell Medicine.
La disfunzione nelle cellule chiamate neuroni, che trasmettono messaggi in tutto il cervello, è stata a lungo il principale sospettato nei deficit cognitivi correlati alla demenza. Ma un nuovo studio, pubblicato su Science Advances il 19 aprile, suggerisce che un’attività immunitaria anormale nelle cellule cerebrali non neuronali chiamate astrociti è sufficiente a causare deficit cognitivi nella demenza. La scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti che riducono l’attività immunitaria in eccesso negli astrociti e i loro effetti dannosi su altre cellule cerebrali e sulla cognizione.
“La sola disfunzione degli astrociti può guidare la perdita di memoria, anche quando i neuroni e altre cellule sono altrimenti sani“, hanno detto la co-autrice senior Dr. Anna Orr, Nan e Stephen Swid Assistant Professor of Frontotemporal Dementia Research presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro dell’Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute presso la Weill Cornell Medicine. “Abbiamo scoperto, nei topi, che gli astrociti possono causare il declino cognitivo attraverso le loro attività antivirali, che possono rendere i neuroni iperattivi“.
Mentre i neuroni sono stati studiati intensamente nella demenza e in altre malattie, molta meno ricerca si è concentrata sugli astrociti, che molti scienziati consideravano svolgere solo ruoli di supporto ai neuroni nella salute del cervello.
“Siamo molto interessati ai ruoli degli astrociti nei disturbi cognitivi e comportamentali“, ha detto la ricercatrice. “Queste cellule sono prevalenti nel cervello e svolgono varie funzioni chiave, ma il loro coinvolgimento nei disturbi neurocognitivi come la demenza è poco conosciuto”.
Quando i ricercatori, incluso il primo autore Dr. Avital Licht-Murava, un ex associato post-dottorato nel laboratorio Orr, hanno esaminato campioni di tessuto di individui deceduti a cui era stata diagnosticata la malattia di Alzheimer o la demenza frontotemporale, hanno trovato un accumulo di una proteina chiamata TDP- 43 negli astrociti all’interno dell’ippocampo, una regione del cervello cruciale per la memoria.
Per comprendere gli effetti di questo accumulo di proteine, il team ha condotto una serie di esperimenti su modelli murini e cellule cerebrali cresciute in laboratorio. Altri ricercatori senior che hanno contribuito allo studio includono il Dr. Robert Schwartz della Weill Cornell Medicine e il Dr. Robert Froemke della New York University.
Nei topi, l’accumulo di TDP-43 negli astrociti era sufficiente a causare una progressiva perdita di memoria, ma non altri cambiamenti comportamentali. “Gli astrociti nell’ippocampo sembrano essere più vulnerabili a questa patologia“. lei disse.
Per comprendere le cause della perdita di memoria a livello molecolare, il co-autore senior Dr. Adam Orr, assistente Professore di ricerca in neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro dell’Appel Alzheimer’s Disease Research Institute presso Weill Cornell Medicine, ha analizzato l’espressione genica e ha trovato alti livelli di attività genica antivirale, anche se nessun virus era presente nel cervello.
Gli astrociti hanno prodotto quantità eccessive di messaggeri immunitari chiamati chemochine, che possono attivare i recettori delle chemochine CXCR3 che si trovano tipicamente sulle cellule immunitarie infiltranti. “Con sorpresa, il team ha scoperto che i livelli del recettore CXCR3 erano elevati nei neuroni dell’ippocampo e che l’eccessiva attività del recettore CXCR3 rendeva i neuroni “iperattivi”, ha spiegato la Dott.ssa Anna Orr.
“Il blocco di CXCR3 mediante l’ingegneria genetica ha ridotto l’attivazione neuronale nei singoli neuroni e l’eliminazione di CXCR3 nei topi e ha alleviato i deficit cognitivi causati dall’accumulo di TDP-43 astrocitico“, ha affermato il Dott. Adam Orr. “Questi esperimenti dimostrano che gli astrociti alterati possono avere un ruolo dannoso nella demenza”.
Entrambi i ricercatori erano entusiasti delle potenziali implicazioni cliniche delle loro scoperte.
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“Per terapie efficaci, dobbiamo considerare gli astrociti insieme ai neuroni”, ha detto la Dr.ssa Anna Orr.
I farmaci che prendono di mira le vie immunitarie identificate potrebbero aiutare a migliorare la funzione cognitiva nelle persone con demenza. Gli scienziati stanno già testando i bloccanti CXCR3 per trattare l’artrite e altre condizioni infiammatorie negli studi clinici. Questi farmaci potrebbero essere testati e potenzialmente riproposti per la demenza.
Questo studio può anche fornire approfondimenti su come le risposte immunitarie antivirali possono causare disfunzioni cognitive. Precedenti ricerche avevano collegato le infezioni virali al morbo di Alzheimer e agli effetti neurocognitivi a lungo termine come la perdita di memoria e la confusione mentale. Un’attività immunitaria anormale negli astrociti potrebbe contribuire a questi effetti cognitivi e aumentare la suscettibilità degli individui alle infezioni virali, che potrebbero ulteriormente peggiorare la salute del cervello e promuovere alcuni casi di demenza.
Immagine: gli astrociti umani hanno aumentato l’accumulo extranucleare di TDP-43 in AD e FTD. ( A ) Immagini rappresentative dell’immunoreattività di TDP-43 (verde) in sezioni ippocampali umane post-mortem da controlli senza demenza (Con), AD sporadico (s-AD), FTD sporadico– Casi di TDP-43 (s-FTD) o familiare di FTD-TDP-43 (f-FTD). Il marcatore di astrociti GFAP (rosso) è stato utilizzato per visualizzare i corpi cellulari astrocitici e i processi principali, e DAPI (blu) è stato utilizzato per visualizzare i nuclei cellulari all’interno dei singoli astrociti. Barra della scala, 50 μm. ( Da B a D ). Credito: Science Advances-
Il team sta attualmente studiando come TDP-43 alteri le attività antivirali negli astrociti e se questi cambiamenti aumentino la suscettibilità cerebrale ai patogeni virali.
“Gli astrociti possono promuovere la resilienza o la vulnerabilità alle malattie del cervello“, ha detto la Dr.ssa Anna Orr. “Capire come abilitano la funzione cognitiva o causano il declino cognitivo sarà fondamentale per comprendere la salute del cervello e sviluppare terapie efficaci”.
Fonte:Science Advances
