Gli scienziati del Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC hanno identificato gli aggregati proteici TAF15 come un fattore chiave nella demenza frontotemporale, una scoperta che potrebbe rivoluzionare la diagnosi e il trattamento. Lo studio esplora anche il potenziale coinvolgimento di TAF15 sia nella demenza frontotemporale che nella malattia dei motoneuroni. Credito: SciTechDaily.com
I ricercatori hanno stabilito un primo potenziale bersaglio terapeutico per un tipo di demenza a esordio precoce.
La maggior parte delle malattie neurodegenerative, comprese le demenze, coinvolgono le proteine che si aggregano in filamenti chiamati amiloidi. Nella maggior parte di queste malattie, i ricercatori hanno identificato le proteine che si aggregano, consentendo loro di indirizzare queste proteine per test diagnostici e trattamenti.
Ma, in circa il 10% dei casi di demenza frontotemporale, gli scienziati dovevano ancora identificare la proteina responsabile. Ora, in questi casi, gli scienziati hanno individuato le strutture aggregate della proteina TAF15.
La natura della demenza frontotemporale
La demenza frontotemporale deriva dalla degenerazione dei lobi frontali e temporali del cervello, che controllano le emozioni, la personalità e il comportamento, nonché il linguaggio e la comprensione delle parole. Tende a esordire in età più giovane rispetto alla malattia di Alzheimer e spesso viene diagnosticata in persone di età compresa tra 45 e 65 anni, sebbene possa colpire anche persone più giovani o anziane.
In un articolo pubblicato oggi sulla rivista Nature, una ricerca condotta da scienziati del Laboratorio di Biologia Molecolare del Medical Research Council (MRC) a Cambridge, nel Regno Unito, ha identificato le strutture aggregate di una proteina che potrebbe fornire un bersaglio per il futuro sviluppo di metodi diagnostici, test e trattamenti.
Scoperta nella comprensione molecolare
Il Dottor Benjamin Ryskeldi-Falcon, che ha guidato lo studio presso il Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC, ha dichiarato: “Questa scoperta trasforma la nostra comprensione delle basi molecolari della demenza frontotemporale. Si tratta di una rara scoperta di un nuovo membro del piccolo gruppo di proteine note per aggregarsi nelle malattie neurodegenerative. Ora che abbiamo identificato la proteina chiave e la sua struttura, possiamo iniziare a prenderla di mira per la diagnosi e la terapia di questo tipo di demenza frontotemporale, in modo simile alle strategie già in cantiere per colpire gli aggregati di proteine beta-amiloide e tau che caratterizzano la malattia di Alzheimer”.
Tecniche avanzate scoprono nuove intuizioni
Gli scienziati hanno utilizzato la microscopia crioelettronica (crio-EM) all’avanguardia per studiare gli aggregati proteici del cervello di quattro persone affette da questo tipo di demenza frontotemporale a risoluzione atomica. I cervelli donati sono stati identificati da Tammaryn Lashley dell’University College di Londra Queen Square Institute of Neurology e Bernardino Ghetti della Indiana University School of Medicine.
In questo tipo di demenza, gli scienziati avevano a lungo pensato che una proteina chiamata FUS si aggregasse, sulla base di somiglianze con altre malattie neurodegenerative.
Utilizzando la crio-EM, i ricercatori del Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC sono stati in grado di identificare che gli aggregati proteici di ciascun cervello avevano la stessa struttura atomica. Sorprendentemente, la proteina non era FUS: era un’altra proteina chiamata TAF15.
Il Dottor Stephan Tetter, anch’egli del Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC, primo autore dell’articolo, ha dichiarato: “Questo è un risultato inaspettato perché, prima di questo studio, non era noto che TAF15 formasse filamenti amiloidi nelle malattie neurodegenerative e nessuna struttura della proteina esisteva. Cryo-EM sta trasformando la nostra comprensione della patologia molecolare della demenza e delle malattie neurodegenerative in modo più ampio, fornendoci approfondimenti che andavano oltre le capacità delle tecnologie precedenti”.
Il Dottor Ryskeldi-Falcon ha aggiunto: “La sfida tecnica dell’esecuzione della crio-EM ha fatto sì che potessimo osservare solo il cervello di quattro individui. Tuttavia, ora che conosciamo la proteina chiave e la sua struttura, abbiamo il potenziale per sviluppare strumenti per individuare questi aggregati proteici anomali in centinaia di campioni di pazienti per testare quanto siano diffusi”.
Demenza frontotemporale e SLA
Alcune persone affette da demenza frontotemporale soffrono anche di malattia dei motoneuroni, una condizione in cui gli individui perdono progressivamente il controllo sui propri muscoli. In questo studio, due degli individui che hanno donato il proprio cervello presentavano segni di entrambe le malattie. Per questi individui, i ricercatori hanno identificato la stessa struttura aggregata di TAF15 nelle regioni del cervello associate alla malattia dei motoneuroni.
Il Dottor Ryskeldi-Falcon ha dichiarato: “La presenza degli stessi aggregati TAF15 in due individui che avevano demenza frontotemporale e segni di malattia dei motoneuroni aumenta la possibilità che TAF15 possa contribuire ad entrambe le malattie. Stiamo ora studiando se il TAF15 aggregato aberrante è presente nelle persone che hanno una malattia dei motoneuroni in assenza di demenza frontotemporale”.
Questo studio è stato finanziato dal Medical Research Council, dall’Alzheimer’s Research UK, dal National Institutes of Health degli Stati Uniti, dall’Alzheimer’s Society, dall’Associazione per la degenerazione frontotemporale, dal Fondo nazionale svizzero per la scienza e dal Leverhulme Trust.
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La Dr.ssa Charlotte Durkin, capo del comitato di Medicina molecolare e cellulare del Medical Research Council, ha dichiarato: “Decenni di ricerca leader a livello mondiale presso il Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC hanno portato alla svolta della microscopia crioelettronica, facendo guadagnare al Dr. Richard Henderson un premio Nobel nel 2017. Questo ultimo studio che identifica la proteina collegata a un tipo di demenza frontotemporale continua il successo dell’MRC LMB nel chiarire le strutture proteiche legate alla demenza mediante cryoEM, che include la prima struttura per la proteina tau chiave della demenza. Conoscere l’identità e la struttura di base di questi filamenti in questa rara forma di demenza a esordio precoce è vitale per sviluppare test diagnostici precoci e farmaci per combattere la loro formazione”.
Fonte: Nature
