Degenerazione maculare secca-Immagine: la sovraregolazione di Akt2 innesca la disfunzione lisosomiale e un fenotipo simile all’AMD nei topi. Credito: Nature Communications (2024).
La degenerazione maculare senile (AMD) non neovascolare o secca è una malattia multifattoriale con degenerazione dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) che invecchia.
Un rapporto degli scienziati del NIH e della Johns Hopkins University di Baltimora, descrive in dettaglio come le alterazioni in un fattore chiamato AKT2 influenzano la funzione di organelli chiamati lisosomi e determinano la produzione di depositi nella retina chiamati drusen, un segno distintivo della degenerazione maculare secca legata all’età (AMD). Secondo i ricercatori, i risultati suggeriscono che la formazione di drusen è un effetto a valle della disfunzione lisosomiale correlata ad AKT2 e indica un nuovo bersaglio per l’intervento terapeutico.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.
I lisosomi sono come i tritarifiuti delle cellule e svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della retina sensibile alla luce. Le cellule chiave che compongono l’epitelio pigmentato retinico (RPE) forniscono ossigeno e nutrienti ai neuroni energeticamente attivi della retina. Raccolgono ed elaborano anche i prodotti di scarto della retina attraverso i lisosomi. L’incapacità delle cellule di elaborare questi prodotti di scarto porta alla formazione di drusen. Con il progredire dell’AMD, le drusen aumentano di numero e volume. Ma nonostante le ricerche intensive, la formazione delle drusen è ancora in gran parte un mistero.
Nei topi, i ricercatori hanno manipolato i livelli di espressione di AKT2 nell’RPE. Quando hanno sovraespresso AKT2, i lisosomi hanno perso la normale funzione e i topi hanno sviluppato sintomi di AMD secca come la degenerazione dell’RPE. I ricercatori hanno osservato caratteristiche simili nelle cellule RPE di donatori umani con AMD o nelle cellule RPE generate da cellule staminali dei pazienti. Le cellule di donatori che possedevano una variante genetica chiamata CFH Y402H, che aumenta il rischio di AMD, avevano un’espressione relativamente maggiore di AKT2, mostravano lisosomi funzionalmente difettosi e formavano depositi di drusen.
I risultati di questo studio costituiscono la base per un possibile futuro trattamento per l’AMD secca, per la quale attualmente non esiste alcuna terapia. L’AMD è una delle cause più comuni di perdita della vista. Le persone con AMD secca sviluppano drusen in un’area della retina sensibile alla luce chiamata macula che è necessaria per una visione centrale nitida.
Lo studio si basa su un lavoro precedente pubblicato da Ruchi Sharma, Ph.D., anch’egli della sezione NEI sulle cellule staminali oculari e sulla ricerca traslazionale, che ha sviluppato il modello RPE derivato dalle cellule staminali dei pazienti affetti da AMD.
Leggi anche:Degenerazione maculare secca: promettente la terapia genica
Astratto
“La degenerazione maculare senile (AMD) non neovascolare o secca è una malattia multifattoriale con degenerazione dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) che invecchia. I lisosomi svolgono un ruolo cruciale nella salute dell’RPE tramite fagocitosi e autofagia, che sono regolate dal fattore di trascrizione EB/E3 (TFEB/E3). Qui, scopriamo che l’aumento di AKT2 inibisce PGC-1α per ridurre la regolazione di SIRT5, che identifichiamo come un partner di legame di AKT2. Il crosstalk tra SIRT5 e AKT2 facilita la funzione lisosomiale dipendente da TFEB nell’RPE. L’inibizione del pathway AKT2/SIRT5/TFEB nell’RPE ha indotto anomalie della segnalazione lisosomiale/autofagia, ha interrotto la funzione mitocondriale e ha indotto il rilascio di detriti che contribuiscono alle drusen. Di conseguenza, la sovraespressione di AKT2 nell’RPE ha causato un fenotipo simile all’AMD secca nei topi Akt2 KI invecchiati, come evidente dal declino della funzione retinica. È importante notare che mostriamo che l’RPE derivato da cellule staminali pluripotenti indotte che codifica la variante di rischio principale associata all’AMD (fattore del complemento H; CFH Y402H) esprime un aumento di AKT2, compromettendo la funzione lisosomiale dipendente da TFEB/TFE3. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che il target del pathway AKT2/SIRT5/TFEB potrebbe essere una terapia efficace per ritardare la progressione dell’AMD secca”.
Fonte:Nature Communications
