(Degenerazione frontotemporale-Immagine: il Professor David Eisenberg afferma che la scoperta probabilmente stimolerà ulteriori ricerche su TMEM106B e sul suo possibile ruolo nella patologia delle malattie neurodegenerative. Immagine: Reed Hutchinson/UCLA).
Gli scienziati dell’UCLA riferiscono che le fibrille amiloidi trovate nelle persone con degenerazione frontotemporale contengono la proteina poco conosciuta TMEM106B.
Gli scienziati sanno da anni che le fibrille amiloidi – strutture fibrose simili a corde formate da molecole proteiche strettamente collegate – sono presenti nel cervello dei pazienti con Alzheimer e Parkinson e probabilmente svolgono un ruolo nella progressione di questi disturbi.
Ora, i biochimici dell’UCLA hanno scoperto tali fibrille nel cervello di persone con una forma di degenerazione frontotemporale lobare, o FTLD, il disturbo neurodegenerativo più comune dopo l’Alzheimer e il Parkinson. Ma sorprendentemente, il tipo di proteina che si aspettavano di trovare in queste fibrille potenzialmente dannose non era affatto presente; invece, una proteina poco conosciuta chiamata TMEM106B è stata identificata come “colpevole” della degenerazione frontotemporale.
“È probabile che i risultati, pubblicati sulla rivista Nature, portino a un nuovo focus su TMEM106B nell’FTLD e malattie cerebrali simili”, hanno affermato i ricercatori.
FTLD, che comporta danni ai lobi frontali e temporali del cervello, colpisce le persone prima dell’Alzheimer e del Parkinson, causando demenza in 80 persone su 100.000 di età compresa tra 45 e 64 anni. I sintomi possono includere cambiamenti acuti nel comportamento e un calo delle abilità linguistiche. La forma della malattia studiata dai ricercatori è caratterizzata dal punto di vista molecolare da aggregati densi e sferici nelle cellule cerebrali, che sono costituiti dalla proteina TDP-43.
Il team dell’UCLA presumeva che se ci fossero fibrille amiloidi nel cervello delle persone con FTLD, queste fibrille sarebbero composte da TDP-43.
Gli autori principali dello studio, lo studente laureato in biologia molecolare dell’UCLA Yi Xiao (Sean) Jiang e il collega post-dottorato dell’UCLA Qin Cao, entrambi lavorando nel laboratorio del Professore dell’UCLA David Eisenberg, sono stati effettivamente in grado di estrarre fibrille amiloidi dai tessuti cerebrali congelati forniti dalla Mayo Clinic da quattro pazienti deceduti a cui era stato diagnosticato FTLD-TDP.
Tuttavia, utilizzando una tecnica chiamata microscopia elettronica criogenica, o crio-EM, che ha permesso loro di visualizzare biomolecole di grandi dimensioni con dettagli straordinari, insieme al ricercatore di bioinformatica dell’UCLA Michael Sawaya, i ricercatori hanno determinato che le fibrille erano composte esclusivamente da TMEM106B, o proteina transmembrana 106B . “Non si sa molto su TMEM106B, anche se gli scienziati genetici hanno trovato prove un decennio fa che una mutazione della proteina è un fattore di rischio per FTLD”, ha affermato l’autore senior Eisenberg, Professore di biologia molecolare presso l’UCLA e ricercatore presso Howard Hughes Medical Institute.
Vedi anche:Il sistema immunitario del cervello innesca la demenza frontotemporale
Come un campo da golf: la struttura delle fibrille amiloidi in FTLD
I depositi patologici di proteine amiloidi sono associati a più di 50 malattie degenerative e potenzialmente fatali, secondo Eisenberg, che da anni studia le fibrille amiloidi.
In un articolo di Nature del 2005, Eisenberg e un team internazionale di chimici e biologi molecolari hanno riferito che queste fibrille sono costituite da proteine che si incastrano come i denti di una cerniera, un’osservazione supportata da studi recenti. “TMEM106B”, ha detto il ricercatore, “forma più cerniere molecolari”.
A sinistra: la proteina TMEM106B, con la sue pieghe simili a un campo da golf. A destra: le proteine TMEM106B sono stratificate l’una sull’altra per formare fibrille amiloidi. Immagine: Yi Xiao Jiang, et al. (2022)
“L’analisi strutturale del team delle fibrille TMEM106B mostra che condividono caratteristiche con le fibrille patogene osservate nell’Alzheimer e nel Parkinson, ma sono più complesse“, ha osservato Eisenberg. “Sono costituite da pile di migliaia di strati, ogni strato formato da singole molecole proteiche con segmenti dritti e angoli piegati, piegati in una forma complessa” (vedi immagine sopra).
In TMEM106B, la catena proteica ripiegata ha 18 segmenti diritti, che i ricercatori paragonano ai 18 fairway di un campo da golf e, come un campo da golf, il primo e il 18° fairway sono vicini l’uno all’altro. “Quindi diciamo che TMEM106B ha una piega simile a un campo da golf”, ha detto Eisenberg.
Resta da vedere se le fibrille amiloidi TMEM106B contribuiscono a causare FTLD-TDP. Non è inoltre chiaro quale ruolo possa essere svolto dalle proteine TDP-43, la cui normale funzione è quella di guidare le molecole di RNA che trasportano i modelli di DNA per le proteine dal nucleo delle cellule cerebrali al citoplasma.
“TMEM106B potrebbe essere una causa di FTLD. In tal caso, la nostra conoscenza della struttura aiuterà nella progettazione di terapie”, ha affermato Eisenberg. “Ulteriori ricerche potrebbero anche scoprire una connessione tra le azioni di TMEM106B e TDP-43. È troppo presto per dirlo.
“Ma almeno, il presente documento avviserà la comunità di ricercatori che studiano la neurodegenerazione che una nuova proteina potrebbe potenzialmente svolgere un ruolo”, ha affermato.
I coautori dell’articolo sono Romany Abskharon della UCLA, Peng Ge, Janine Fu, Rachel Ogorzalek e Joseph Loo. Michael DeTure e Dennis Dickson della Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida: Hanno fornito i tessuti dei pazienti e hanno contribuito alle analisi neuropatologiche.
L’autore principale Cao ora dirige il proprio laboratorio presso la Shanghai Jiao Tong University in Cina.
Le fonti di finanziamento includevano il National Institute on Aging, parte del National Institutes of Health e l’Howard Hughes Medical Institute.
Fonte: UCLA
