Le mutazioni su un singolo gene, il gene IT15 che codifica per la proteina huntingtina, sono la causa della malattia di Huntington e portano a una forma errata della proteina corrispondente. Con la microscopia crioelettronica, i ricercatori del Max Planck Institute of Biochemistry di Martinsried e dell’Università di Ulm, hanno decodificate la struttura tridimensionale e molecolare della proteina huntingtina umana sana. Questo ora consente la sua analisi funzionale. Una migliore comprensione della struttura e della funzione della proteina huntingtina potrebbe contribuire allo sviluppo di nuovi metodi di trattamento della condizione, in futuro.
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La malattia di Huntington inizia spesso con disturbi emotivi ed è caratterizzata da movimenti involontari dei muscoli e perdita di capacità mentali. Fino ad oggi, questa malattia neurologica è una delle malattie ereditarie ancora incurabili e fatali. La proteina HTT, chiamata anche huntingtina, svolge il ruolo centrale nella malattia di Huntington.
Rubén Fernández-Busnadiego del Max Planck Institute of Biochemistry e Stefan Kochanek, a capo del Dipartimento di Terapia Genica presso l’Ospedale Universitario di Ulm, sono riusciti a decodificare la struttura tridimensionale molecolare della proteina huntingtina.
Superare l’ostacolo
Stefan Kochanek e il suo team lavorano da molto tempo alla produzione e alla purificazione dell’ huntingtina. Cosa ha impedito un’analisi dettagliata della proteina negli ultimi decenni? Fernández-Busnadiego, esperto in microscopia crioelettronica, cita due fattori principali: “Innanzitutto, la microscopia crioelettronica è stata ottimizzata solo negli ultimi anni per esaminare le strutture proteiche con una risoluzione quasi molecolare. La seconda ragione è che la proteina huntingtina è molto flessibile nella sua struttura. Proprio ora abbiamo trovato anche una soluzione a questo problema. Durante l’analisi, le immagini della proteina vengono prese da diverse prospettive sotto il microscopio. La struttura molecolare tridimensionale può essere calcolata dal gran numero di immagini risultanti”.
Per avere una visione chiara, i ricercatori del laboratorio di Kochanek hanno cercato altre proteine che interagiscono con l’huntingtina e la stabilizzano ed hanno trovato la proteina HAP40. “L’huntingtina in connessione con HAP40 è stabilizzata in una particolare conformazione, quindi, su molte immagini, siamo stati in grado di ricavare la struttura tridimensionale”, ha affermato Kochanek.
Speranza per nuove cure
“Anche se sappiamo da tempo che la mutazione del gene che codifica per la proteina huntingtina ha gravi conseguenze, sappiamo ancora relativamente poco sulla funzione e sui compiti della proteina sana”, spiega Kochanek. Le proteine sono le macchine molecolari della cellula. Per svolgere i loro compiti versatili, hanno una certa struttura tridimensionale, simile a un componente specifico in una macchina. “Ora che conosciamo l’esatta struttura dell’huntingtina, possiamo studiare ulteriormente quali aree sono particolarmente importanti e come le altre proteine cooperano con l’huntingtina in modo funzionale”.
Proprio ora, c’è molto da fare nella ricerca sulla malattia di Huntington. Una grande speranza è diretta a un metodo che silenzia il gene huntingtina con i cosiddetti antigeni-oligonucleotidi per il trattamento della malattia di Huntington. Queste piccole molecole riducono la formazione di proteine huntingtina nelle cellule, ma il farmaco non può differenziare tra la proteina huntingtina normale e quella alterata patologicamente. Anche per questo motivo, è importante saperne di più sulla funzione della proteina huntingtina sana. Kochanek guarda con fiducia al futuro: “La struttura decodificata ci farà compiere un grande passo avanti”.
“Gli studi sul trattamento con oligonucleotidi antisenso sono attualmente condotti solo in pochissime cliniche. Alcuni degli oligonucleotidi antisenso attualmente rivisti riducono sia la formazione della proteina huntingtina normale che quella mutante, mentre altri prevalentemente cercare di abbassare l’huntingtina alterata. Non è al momento chiaro se un’inibizione parziale della formazione della proteina huntingtina normale abbia degli svantaggi e sia tollerata senza effetti collaterali indesiderati.Questo è ancora un altro motivo per cui è importante capire di più sulla normale funzione del proteina huntingtina: a tal fine, lo studio fornirà un contributo importante “, afferma Bernhard Landwehrmeyer, Direttore Huntington Outpatient Clinic of the Neurology Department at the University Medical Center Ulm che dirige lo studio di coorte internazionale più grande del mondo sulla malattia di Huntington.
Fonte: Nature
