Declino cognitivo-Immagine: Public Domain.
Il declino cognitivo legato all’età può essere causato da una sorta di “blocco fisiologico reversibile piuttosto che da una degradazione permanente.
Secondo un nuovo studio degli scienziati della UC San Francisco, solo poche dosi di un farmaco sperimentale possono invertire il declino legato all’età della memoria e della flessibilità mentale nei topi.
E’ già stato dimostrato in studi di laboratorio che il farmaco chiamato ISRIB ripristina la funzione della memoria mesi dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI), inverte i disturbi cognitivi nella sindrome di Down, previene la perdita dell’udito correlata al rumore, combatte alcuni tipi di cancro alla prostata e persino può migliorare la cognizione in animali sani.
Nel nuovo studio, pubblicato il 1° dicembre 2020 sulla rivista eLife, i ricercatori hanno mostrato un rapido ripristino delle capacità cognitive giovanili nei topi anziani, accompagnato da un ringiovanimento del cervello e delle cellule immunitarie che potrebbe aiutare a spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.
“Gli effetti estremamente rapidi del farmaco ISRIB mostrano per la prima volta che una componente significativa delle perdite cognitive legate all’età può essere causata da una sorta di “blocco fisiologico reversibile piuttosto che da una degradazione permanente“, ha affermato Susanna Rosi, Ph.D., Lewis e Ruth Cozen Chair II e Professore nei dipartimenti di Neurological Surgery e di Physical Therapy and Rehabilitation Science.
Spiegano gli autori:
“Con l’aumento dell’aspettativa di vita il declino cognitivo associato all’età diventa una preoccupazione crescente, anche in assenza di malattie neurodegenerative riconoscibili. La risposta integrata allo stress (ISR) si attiva durante l’invecchiamento e contribuisce ai fenotipi cerebrali legati all’età. Dimostriamo che il trattamento con l’inibitore ISRIB di piccola molecola simile a un farmaco inverte l’attivazione di ISR nel cervello, come indicato dalla diminuzione dei livelli di attivazione del fattore di trascrizione 4 (ATF4) e del fattore di inizio della traduzione eucariotica fosforilata eIF2. Inoltre, il trattamento ISRIB inverte i deficit di memoria spaziale e migliora la memoria di lavoro nei topi anziani. A livello cellulare nell’ippocampo, l’inibizione ISR i) salva le proprietà elettrofisiologiche neuronali intrinseche, ii) ripristina la densità della colonna vertebrale e iii) riduce i profili immunitari, in particolare interferone e risposte mediate dalle cellule T. Pertanto, l’interferenza farmacologica con l’ISR emerge come una promettente strategia di intervento per combattere il declino cognitivo correlato all’età in individui altrimenti sani“.
“I dati suggeriscono che il cervello anziano non ha perso in modo permanente le capacità cognitive essenziali, come comunemente si presume, ma piuttosto che queste risorse cognitive sono ancora lì, ma sono state in qualche modo bloccate, intrappolate da un circolo vizioso di stress cellulare“, ha aggiunto Peter Walter, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica della UCSF e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. “Il nostro lavoro con il farmaco ISRIB dimostra un modo per rompere quel ciclo e ripristinare le capacità cognitive che erano state murate nel tempo”.
Il riavvio della produzione di proteine cellulari potrebbe essere la chiave per combattere l’invecchiamento e altre malattie?
Walter ha vinto numerosi premi scientifici, inclusi i premi Breakthrough, Lasker e Shaw, per i suoi studi pluridecennali sulle risposte allo stress cellulare. Il farmaco ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando il meccanismo di produzione delle proteine nelle cellule dopo che è stato frenato da una di queste risposte allo stress, un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato risposta integrata allo stress (ISR; ISRIB sta per ISR InhiBitor).
L’ISR normalmente rileva problemi con la produzione di proteine in una cellula – un potenziale segno di infezione virale o mutazioni geniche che promuovono il cancro – e risponde frenando il meccanismo di sintesi proteica delle cellule. Walter e colleghi hanno scoperto che questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare le cellule che si comportano male, ma se bloccate in posizione on in un tessuto come il cervello, può portare a seri problemi, poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività.
In particolare, recenti studi sugli animali di Walter e Rosi, resi possibili dal supporto filantropico precoce della Rogers Family Foundation, hanno dimostrato che, nei topi con lesioni cerebrali traumatiche, un breve trattamento con ISRIB può riavviare la normale risposta integrata allo stress (ISR) e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dall’oggi al domani.
I deficit cognitivi nei pazienti con trauma cranico sono spesso paragonati all’invecchiamento precoce, il che ha portato Rosi e Walter a chiedersi se l’ISR potesse anche essere alla base del declino cognitivo puramente correlato all’età. L’invecchiamento è ben noto per compromettere la produzione di proteine cellulari in tutto il corpo, poiché i molti insulti della vita si accumulano e fattori di stress come l’infiammazione cronica si consumano nelle cellule, portando potenzialmente a un’attivazione diffusa dell’ISR.
“Abbiamo visto come l’ISRIB ripristina la cognizione negli animali con lesioni cerebrali traumatiche , che per molti versi è come una versione accelerata del declino cognitivo legato all’età”, ha detto Rosi, che è Direttore della ricerca neurocognitiva nell’UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Può sembrare un’idea folle, ma chiederci se il farmaco potesse invertire i sintomi dell’invecchiamento stesso era solo un passo logico successivo“.
ISRIB migliora la cognizione, aumenta la funzione dei neuroni e delle cellule immunitarie
Nel nuovo studio, i ricercatori guidati dalla Dr.ssa Karen Krukowski, Ph.D. del laboratorio Rosi, hanno addestrato animali anziani a fuggire da un labirinto acquoso trovando una piattaforma nascosta, un compito che è in genere difficile da svolgere per gli animali più anziani. Ma gli animali che hanno ricevuto piccole dosi giornaliere di ISRIB durante il processo di formazione di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito così come i topi giovani, molto meglio degli animali della stessa età che non hanno ricevuto il farmaco.
I ricercatori hanno quindi testato la durata di questo ringiovanimento cognitivo e se poteva generalizzarsi ad altre abilità cognitive. Diverse settimane dopo il trattamento iniziale con ISRIB, i ricercatori hanno addestrato gli stessi topi a trovare la via d’uscita da un labirinto la cui uscita cambiava ogni giorno: un test di flessibilità mentale per i topi anziani che, come gli esseri umani, tendono a rimanere sempre più bloccati nei loro modi. I topi che avevano ricevuto un breve trattamento ISRIB tre settimane prima si sono comportati ancora a livelli giovanili, mentre i topi non trattati hanno continuato a lottare.
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Per capire come l’ISRIB può migliorare la funzione cerebrale, i ricercatori hanno studiato l’attività e l’anatomia delle cellule dell’ippocampo, una regione del cervello con un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria, appena un giorno dopo aver somministrato agli animali una singola dose di ISRIB. Hanno scoperto che le firme comuni dell’invecchiamento neuronale sono scomparse letteralmente dall’oggi al domani: l’attività elettrica dei neuroni è diventata più vivace e reattiva alla stimolazione e le cellule hanno mostrato una connettività più robusta con le cellule intorno a loro, mostrando anche la capacità di formare connessioni stabili l’una con l’altra di solito viste solo in topi più giovani.
I ricercatori stanno continuando a studiare esattamente come la risposta integrata allo stress interrompe la cognizione nell’invecchiamento e in altre condizioni e per capire per quanto tempo possono durare i benefici cognitivi dell’ISRIB. Tra gli altri enigmi sollevati dalle nuove scoperte c’è la scoperta che ISRIB altera anche la funzione dei linfociti T del sistema immunitario, anch’essi soggetti a disfunzioni legate all’età. I risultati suggeriscono un altro percorso attraverso il quale il farmaco potrebbe migliorare la cognizione negli animali anziani e potrebbe avere implicazioni per malattie dall’Alzheimer al diabete che sono state collegate a un’infiammazione intensificata causata da un sistema immunitario che invecchia.
“Questa scoperta è molto eccitante per me perché sappiamo che l’invecchiamento ha un effetto profondo e persistente sulle cellule T e che questi cambiamenti possono influenzare la funzione cerebrale nell’ippocampo“, ha detto Rosi. “Al momento, questa è solo un’osservazione interessante, ma ci offre una serie molto interessante di enigmi biologici da risolvere.
L’ISRIB può avere implicazioni ad ampio raggio per le malattie neurologiche
Risulta che l’attivazione cronica di ISR e il conseguente blocco della produzione di proteine cellulari possono svolgere un ruolo in una gamma sorprendentemente ampia di condizioni neurologiche. Di seguito è riportato un elenco parziale di queste condizioni, basato su una recente revisione di Walter e del collega Mauro Costa-Mattioli del Baylor College of Medicine, che potrebbero essere potenzialmente trattate con un agente di reimpostazione dell’ISR come l’ISRIB:
- Demenza frontotemporale
- Il morbo di Alzheimer
- Sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
- Declino cognitivo correlato all’età
- Sclerosi multipla
- Trauma cranico
- Morbo di Parkinson
- Sindrome di Down
- Disturbo della materia bianca che scompare
- Malattia da prioni
“L’ISRIB è stato autorizzato da Calico, una società del sud di San Francisco, in California, che esplora la biologia dell’invecchiamento e l’idea di prendere di mira l’ISR per curare le malattie è stata raccolta anche da altre aziende farmaceutiche”, dice Walter.
Si potrebbe pensare che interferire con l’ISR, un meccanismo di sicurezza cellulare fondamentale, avrebbe sicuramente gravi effetti collaterali, ma finora in tutti i loro studi i ricercatori non ne hanno osservato nessuno. “Ciò è probabilmente dovuto a due fattori”, dice Walter. “Innanzitutto, bastano poche dosi di ISRIB per riportare l’attivazione cronica e malsana dell’ISR a uno stato più sano, dopo di che ISR può ancora rispondere normalmente ai problemi nelle singole cellule. In secondo luogo, il farmaco ISRIB non ha praticamente alcun effetto se applicato a cellule che impiegano attivamente l’ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un’infezione virale aggressiva.
Naturalmente, entrambi questi fattori rendono la molecola molto attraente come potenziale terapeutico privo di effetti collaterali. Secondo Walter: “Sembra quasi troppo bello per essere vero, ma con ISRIB sembra che abbiamo raggiunto un punto debole per manipolare l’ISR con una finestra terapeutica ideale”.