(Declino cognitivo-Immagine rendering al microscopio crioelettronico di una molecola ISRIB.Credit Credito: Adam Frost lab).
Secondo un nuovo studio condotto dagli scienziati della UC San Francisco, solo poche dosi di un farmaco sperimentale possono invertire il declino legato all’età, della memoria e della flessibilità mentale nei topi.
E’ già stato dimostrato in studi di laboratorio che il farmaco, chiamato ISRIB ripristina la funzione della memoria mesi dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI), inverte i disturbi cognitivi nella sindrome di Down, previene la perdita dell’udito legata al rumore, combatte alcuni tipi di cancro alla prostata e migliora persino la cognizione negli animali sani.
Nel nuovo studio, pubblicato il 1° dicembre 2020 sulla rivista ad accesso libero eLife, i ricercatori hanno mostrato un rapido ripristino delle capacità cognitive nei topi anziani, accompagnato da un ringiovanimento del cervello e delle cellule immunitarie che potrebbe aiutare a spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.
“Gli effetti estremamente rapidi di ISRIB mostrano per la prima volta che il declino cognitivo legato all’età può essere causato da una sorta di ‘blocco’ fisiologico reversibile’ piuttosto che da una degradazione permanente“, ha affermato Susanna Rosi, Ph.D., Lewis e Ruth Cozen Chair II e Prof.ssa nei dipartimenti di Neurological Surgery e di Physical Therapy and Rehabilitation Science.
“I dati suggeriscono che il cervello anziano non ha perso in modo permanente le capacità cognitive essenziali, come comunemente si presume, ma piuttosto che queste risorse cognitive sono ancora lì ma sono state in qualche modo bloccate, intrappolate da un circolo vizioso di stress cellulare“, ha aggiunto Peter Walter, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica della UCSF e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. “ISRIB rompe quel ciclo e ripristina le capacità cognitive che erano state ‘murate’ nel tempo“.
Il riavvio della produzione di proteine cellulari potrebbe essere la chiave per combattere l’invecchiamento e altre malattie?
Walter ha vinto numerosi premi scientifici, inclusi i premi Breakthrough, Lasker e Shaw, per i suoi studi pluridecennali sulle risposte allo stress cellulare. ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando il macchinario di produzione delle proteine delle cellule dopo che è stato frenato da una di queste risposte allo stress: un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato risposta integrata allo stress (ISR; ISRIB sta per ISR InhiBitor).
L’ISR normalmente rileva i problemi di produzione di proteine in una cellula – un potenziale segno di infezione virale o mutazioni geniche che promuovono il cancro – e risponde frenando il meccanismo di sintesi proteica delle cellule. Questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare le cellule che si comportano in modo anomalo, ma Walter e colleghi hanno scoperto che se bloccato in posizione ON in un tessuto come il cervello, può portare a seri problemi, poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività.
In particolare, recenti studi di Walter e Rosi sugli animali, resi possibili dal supporto filantropico precoce della Rogers Family Foundation, hanno implicato l’attivazione cronica dell’ISR nei deficit cognitivi e comportamentali persistenti osservati nei pazienti dopo lesione cerebrale traumatica, dimostrando che, nei topi, il breve trattamento ISRIB può riavviare l’ISR e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dall’oggi al domani.
I deficit cognitivi nei pazienti con trauma cranico sono spesso paragonati al declino cognitivo legato all’invecchiamento precoce, il che ha portato Rosi e Walter a chiedersi se il meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato risposta integrata allo stress potesse anche essere alla base del declino cognitivo puramente legato all’età. È noto che l’invecchiamento compromette la produzione di proteine cellulari in tutto il corpo, poiché i molti insulti della vita si accumulano e fattori di stress come l’infiammazione cronica si consumano nelle cellule, portando potenzialmente a un’attivazione diffusa dell’ISR.
“Abbiamo visto come il farmaco ISRIB ripristina la cognizione negli animali con lesioni cerebrali traumatiche, che per molti versi è come una versione accelerata del declino cognitivo correlato all’età”, ha detto Rosi, che è Direttore della ricerca neurocognitiva nell’UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Può sembrare un’idea folle, ma chiedersi se il farmaco potesse invertire i sintomi dell’invecchiamento stesso era solo un passo logico successivo”.
ISRIB migliora la cognizione, aumenta la funzione dei neuroni e delle cellule immunitarie
Nel nuovo studio, i ricercatori guidati dalla Dr.ssa Karen Krukowski, Ph.D. del laboratorio Rosi, hanno addestrato animali anziani a fuggire da un labirinto acquoso trovando una piattaforma nascosta, un compito che è in genere difficile da imparare per gli animali più anziani. Ma gli animali che hanno ricevuto piccole dosi giornaliere di ISRIB durante il processo di formazione di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito così come i topi giovani e molto meglio degli animali della stessa età che non hanno ricevuto il farmaco.
I ricercatori hanno quindi testato quanto tempo è durato questo ringiovanimento cognitivo e se poteva generalizzarsi ad altre abilità cognitive. Diverse settimane dopo il trattamento iniziale con ISRIB, i ricercatori hanno addestrato gli stessi topi a trovare la via d’uscita da un labirinto la cui uscita cambiava ogni giorno – un test di flessibilità mentale per topi anziani che, come gli umani, tendono a rimanere sempre più bloccati nei loro modi. I topi che avevano ricevuto un breve trattamento ISRIB tre settimane prima, si sono comportati ancora a livelli giovanili, mentre i topi non trattati hanno continuato a lottare.
Per capire come ISRIB migliora la funzione cerebrale e combatte il declino cognitivo, i ricercatori hanno studiato l’attività e l’anatomia delle cellule dell’ippocampo, una regione del cervello con un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria, appena un giorno dopo aver somministrato agli animali una singola dose di ISRIB. Hanno scoperto che le firme comuni dell’invecchiamento neuronale sono scomparse letteralmente dall’oggi al domani: l’attività elettrica dei neuroni è diventata più vivace e reattiva alla stimolazione e le cellule hanno mostrato una connettività più robusta con le cellule vicine, mostrando anche la capacità di formare connessioni stabili l’una con l’altra di solito osservate solo nei topi più giovani.
I ricercatori stanno continuando a studiare come esattamente ISR interrompe la cognizione nell’invecchiamento e in altre condizioni causando il declino cognitivo, per capire per quanto tempo possono durare i benefici cognitivi dell’ISRIB. Tra gli altri enigmi sollevati dalle nuove scoperte c’è la scoperta che ISRIB altera anche la funzione dei linfociti T del sistema immunitario, anch’essi soggetti a disfunzioni legate all’età. I risultati suggeriscono un altro percorso attraverso il quale il farmaco potrebbe migliorare la cognizione negli animali anziani e potrebbe avere implicazioni per malattie dall’Alzheimer al diabete che sono state collegate all’intensificazione dell’infiammazione causata da un sistema immunitario che invecchia.
“Questa scoperta è stata molto eccitante per me perché sappiamo che l’invecchiamento ha un effetto profondo e persistente sulle cellule T e che questi cambiamenti possono influenzare la funzione cerebrale nell’ippocampo”, ha detto Rosi. “Al momento, questa è solo un’osservazione interessante, ma ci offre una serie molto interessante di enigmi biologici da risolvere”.
Gli ampi effetti esemplificano la “serendipità” della ricerca di base
Rosi e Walter sono stati presentati dal neuroscienziato Regis Kelly , Ph.D., Direttore esecutivo del polo di innovazione biotech QB3 dell’Università della California, a seguito dello studio di Walter del 2013 che mostrava che il farmaco sembrava migliorare istantaneamente le capacità cognitive e ridurre il decllino cognitivo nei topi sani. Per Rosi, i risultati di quello studio implicavano un potenziale cognitivo ‘murato’ nel cervello che la molecola stava in qualche modo sbloccando e si chiedeva se questo potenziamento cognitivo extra potesse beneficiare i pazienti con danni neurologici da trauma cranico.
I laboratori hanno unito le forze per studiare la questione nei topi e sono rimasti sbalorditi da ciò che hanno scoperto. ISRIB non ha solo compensato alcuni dei deficit cognitivi nei topi con lesioni cerebrali traumatiche, ma li ha cancellati. “Questo non era mai stato visto prima“, ha detto Rosi. “Il mantra sul campo era che il danno cerebrale è permanente – irreversibile. Come può un singolo trattamento con una piccola molecola farlo sparire dall’oggi al domani? “.
Ulteriori studi hanno dimostrato che i neuroni in tutto il cervello degli animali con lesioni cerebrali traumatiche sono completamente bloccati dall’ISR. L’utilizzo di ISRIB per rilasciare quei freni consente alle cellule cerebrali di tornare immediatamente alle loro normali attività. Più di recente, studi su animali con lesioni cerebrali ripetitive molto lievi, simili agli atleti professionisti che hanno subito molte lievi commozioni cerebrali nel corso di molti anni, hanno dimostrato che lSRIB potrebbe invertire il comportamento di assunzione di rischi maggiore associato a danni ai circuiti di autocontrollo nella corteccia frontale.
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“In aggiunta a questo, i nuovi risultati di Karen sui topi che invecchiano sono semplicemente sorprendenti. Non capita spesso di trovare un farmaco candidato che mostra così tanto potenziale e promesse”, ha aggiunto Walter.
“ISRIB è stato autorizzato da Calico, una società del sud di San Francisco, in California, che esplora la biologia dell’invecchiamento e l’idea di prendere di mira l’ISR per curare le malattie è stata raccolta da molte altre aziende farmaceutiche”, afferma Walter.
Si potrebbe pensare che interferire con l’ISR, un meccanismo di sicurezza cellulare fondamentale, avrebbe sicuramente gravi effetti collaterali, ma finora in tutti i loro studi i ricercatori non ne hanno osservato nessuno. “Ciò è probabilmente dovuto a due fattori”, dice Walter. “Innanzitutto, bastano poche dosi di ISRIB per riportare l’attivazione cronica e malsana dell’ISR a uno stato più sano e nonostante iil trattamento può ancora rispondere normalmente ai problemi nelle singole cellule. In secondo luogo, ISRIB non ha praticamente alcun effetto se applicato a cellule che impiegano attivamente l’ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un’infezione virale aggressiva”.
Naturalmente, entrambi questi fattori rendono la molecola più attraente come potenziale terapeutico. “Sembra quasi troppo bello per essere vero, ma con ISRIB sembra che abbiamo raggiunto un punto debole per manipolare l’ISR con una finestra terapeutica ideale”, ha detto Walter.
Fonte: Università della California
