Declino cognitivo: come l’ipertensione dirotta l’immunità cerebrale

Uno studio sui topi finanziato dal NIH offre un possibile nuovo bersaglio per i trattamenti per l’ipertensione.

Lo studio suggerisce che la risposta delle cellule del sistema immunitario all’interno della copertura protettiva che circonda il cervello può contribuire a il declino cognitivo che può verificarsi in una persona con ipertensione cronica. Questa scoperta, pubblicata su Nature Neuroscience, potrebbe far luce su nuovi modi per contrastare gli effetti dell’ipertensione sulla cognizione. Lo studio è stato finanziato dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), una parte del NIH.

“Il ruolo della segnalazione immunitaria nel declino cognitivo è di fondamentale importanza da comprendere“, ha affermato Roderick Corriveau, Ph.D., Direttore del programma, NINDS. “Questi risultati offrono informazioni su come la segnalazione del sistema immunitario potrebbe contribuire ai sintomi del declino cognitivo che alla fine portano alla diagnosi di demenza”.

Impatto globale ed effetti cognitivi dell’ipertensione

L’ipertensione colpisce più di 1 miliardo di persone in tutto il mondo e può portare a un declino delle funzioni cognitive anche in caso di ictus, ma anche quando una persona con pressione alta non ha un ictus. Tuttavia, gli sforzi per controllare la perdita cognitiva nelle persone che non hanno avuto un ictus con trattamenti che abbassano la pressione sanguigna hanno mostrato risultati contrastanti. I risultati di questo studio sui topi suggeriscono che le cellule immunitarie intorno e all’interno del cervello si attivano in modo anomalo in condizioni che imitano una forma comune di ipertensione e questa attivazione porta a una compromissione della funzione cerebrale.

La colorazione fluorescente rivela l’estesa rete di vasi sanguigni della dura madre. Questi vasi contengono cellule T che, in un modello murino di ipertensione cronica, si attivano e producono condizioni che possono portare a sintomi simili alla demenza. Credito: Iadecola Lab

Approfondimenti sulla ricerca: modello murino di ipertensione

Utilizzando un modello murino di ipertensione arteriosa, i ricercatori guidati da Costantino Iadecola, M.D., Direttore e Presidente del Feil Family Brain and Mind Research Institute, New York City, hanno riscontrato livelli anormalmente aumentati di interleuchina-17 (IL -17), una sostanza chimica normalmente rilasciata nel corpo per attivare il sistema immunitario, nel liquido cerebrospinale e nel cervello. In precedenza, il team del Dottor Iadecola aveva dimostrato che una dieta ricca di sale aumentava l’IL-17 nell’intestino, seguito da un deterioramento cognitivo. Queste nuove scoperte si aggiungono a quella storia dimostrando che l’IL-17 agisce all’interno del cervello stesso. È anche degno di nota il fatto che questi esperimenti utilizzano un modello murino diverso, chiamato modello del sale DOCA, che imita più da vicino una forma comune di ipertensione nelle persone.

“Questo è attualmente il modello di ipertensione più realistico di cui disponiamo”, ha affermato il Dottor Iadecola. “Il topo DOCA simula l’ipertensione a basso contenuto di renina, che è un tipo comune di ipertensione nelle persone, in particolare tra i neri americani”.

Il ruolo di IL-17 e dei macrofagi cerebrali

Ulteriori lavori hanno dimostrato che, una volta nel cervello, l’IL-17 ha attivato le cellule immunitarie responsabili dell’attivazione dell’infiammazione e della lotta contro le infezioni, note come macrofagi. Una serie di esperimenti ha confermato che questi macrofagi sono importanti per il declino cognitivo osservato, poiché sia ​​i topi in cui il recettore per IL-17 era stato eliminato nei macrofagi cerebrali sia quelli che avevano i macrofagi cerebrali impoveriti non hanno mostrato effetti dell’alta pressione sanguigna sui processi cognitivi, nonostante presentino altri sintomi di ipertensione.

I ricercatori cercavano ancora la fonte dell’IL-17 che agisce sui macrofagi cerebrali. Sulla base del loro lavoro precedente, l’ipotesi iniziale dei ricercatori era che l’intestino rilasci IL-17, che poi viaggia al cervello attraverso il flusso sanguigno. Una volta lì, innesca una reazione che danneggia la capacità dei vasi sanguigni cerebrali di rispondere adeguatamente all’aumento dell’attività cerebrale. Tuttavia, il blocco della capacità dei vasi sanguigni cerebrali di rispondere all’IL-17 ha salvato solo parzialmente il deterioramento cognitivo, suggerendo che esistesse un’altra fonte di IL-17 che agisce sul cervello.

Scoprire il percorso e le barriere protettive dell’IL-17

Un indizio è venuto da altri studi recenti che suggeriscono che uno strato del rivestimento protettivo del cervello, noto come dura madre, contiene cellule T immunitarie che possono sia secernere IL-17 che influenzare il comportamento dei topi. Utilizzando topi speciali in cui le cellule si illuminano di verde fluorescente quando producono IL-17, i ricercatori hanno confermato che l’ipertensione aumenta l’IL-17 nella dura madre che viene poi rilasciata nel tessuto. Normalmente, esistono delle barriere all’interno della copertura protettiva del cervello, chiamate meningi, per prevenire fuoriuscite indesiderate nel cervello. Tuttavia, questa barriera sembrava essere interrotta nei topi con ipertensione indotta sperimentalmente e questa interruzione ha consentito all’IL-17 di entrare nel liquido cerebrospinale.

Due ulteriori esperimenti hanno contribuito a confermare questa ipotesi. Innanzitutto, è stato utilizzato un farmaco per prevenire il movimento delle cellule T dai linfonodi alle meningi. In secondo luogo, è stato utilizzato un anticorpo per bloccare l’attività delle cellule T nelle meningi. In entrambi i casi, la funzione cognitiva è stata ripristinata nei topi con ipertensione, suggerendo che prendere di mira le cellule T iperattive potrebbe essere un nuovo approccio terapeutico che vale la pena esplorare.

“Insieme, i nostri dati suggeriscono che due diversi effetti sono causati dall’ipertensione“, ha affermato il Dottor Iadecola. “Uno è l’IL-17 che agisce sui vasi sanguigni, ma questo sembra essere relativamente minore. Un effetto centrale più importante è causato dalle cellule delle meningi che rilasciano IL-17 che colpisce direttamente le cellule immunitarie nel cervello. Sono queste cellule immunitarie, attivate dai segnali provenienti dalle meningi, che alla fine influenzano il cervello in un modo che causa un deterioramento cognitivo”.

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Direzioni future della ricerca

Il Dott. Iadecola e il suo team stanno ora cercando di collegare i punti tra l’attivazione delle cellule immunitarie nelle meningi e la diminuzione della funzione cognitiva. Il lavoro precedente del gruppo ha suggerito una connessione tra una dieta ricca di sale che sopprimeva la produzione dell’ossido nitrico chimico nei vasi cerebrali che a sua volta portava all’accumulo di tau, una proteina tossica che forma grumi nei neuroni affetti dal morbo di Alzheimer. I risultati attuali mostrano anche la soppressione della produzione di ossido nitrico all’interno dei vasi cerebrali ed è attualmente in fase di studio se ciò porti anche a un aumento della produzione di tau.