Decifrare il lato oscuro di un trattamento del cancro: CAR-T

Chimeric Antigen Receptor cells attack cancer, SEM — Color enhanced scanning electron microscope image of an ependymoma cell attacked and killed by CAR cells (reddish). The CAR (chimeric antigen receptor) cells are used for immunotherapy against cancer. In this form of immunotherapy, T cells are are obtained from a patient and modified so that they express receptors specific to the patient's particular cancer. The T cells, which can then recognize and kill the cancer cells, are reintroduced into the patient. Ependymomas are usually referred to as slowly growing glial tumors derived from the ependymic cells of the internal brain chambers and the central canal in the spinal cord. Magnification is 2000x at 10 cm wide.

Immagine, le cellule CAR-T (viola pallido sfumato) aggrediscono le cellule di un ependimoma, un tumore cerebrale. Credit: Eye of Science.

Il trattamento dei tumori con terapie che sfruttano il sistema immunitario, nonostante il successo, può richiedere anche la gestione di effetti indesiderati generalmente pericolosi della terapia che può causare anche danni neurologici.

Un rischio diffuso del rimedio che utilizza le cellule CAR-T, ampiamente riconosciuto, è una drammatica risposta infiammatoria che può innescare effetti collaterali da febbri eccessive all’insufficienza d’organo. L’analisi, rivelata in questo momento da una team di scienziati in Cina, cerca di districare ciò che accade in questa risposta, nella speranza di scoprire finalmente i metodi per prevenire gli effetti collaterali.

“L’acronimo deriva dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell (cellule CAR T) che, pur riferendosi letteralmente al nome delle cellule ingegnerizzate, descrive in realtà un complesso procedimento in cui alcune cellule del sistema immunitario vengono prelevate dal paziente, geneticamente modificate in laboratorio per poter riconoscere le cellule tumorali e poi reinfuse nello stesso paziente. Si tratta quindi di un nuovo e complesso approccio terapeutico contro la malattia”.

Sviluppato inizialmente per i tumori del sangue, il trattamento è ora accettato per leucemie e linfomi .

Tuttavia, fin dai primi giorni, i medici e gli scienziati hanno notato che il rimedio con le cellule CAR-T poteva innescare un impatto drammatico e spaventoso, una risposta iperinfiammatoria in cui le cellule immunitarie sfornano molecole extra chiamate citochine. E’ questo uno dei principali problemi clinici da risolvere:gli effetti collaterali, che possono apparire in circa il 25% dei pazienti. La modifica delle cellule T che, rende queste cellule attive, può dare luogo ad una sindrome da rilascio di citochine che può presentarsi in maniera così intensa da richiedere il ricovero in terapia intensiva. Il rischio di questa sindrome da rilascio di citochine (CRS) differisce in base al tipo di tumore su cui si sta concentrando il rimedio CAR-T. Circa il 90% delle persone affette da leucemia sottoposte a terapia CAR-T potrebbero sviluppare la sindrome da rilascio di citochine.

Vedi anche, I ricercatori caratterizzano il meccanismo d’azione delle cellule T CAR

Con il passare del tempo, i medici che utilizzano il trattamento CAR-T hanno una gestione più elevata della sindrome da rilascio di citochine grazie alla scoperta di metodi per affrontarla rapidamente senza attenuare l’energia antitumorale del rimedio. Tuttavia, “Potrebbe essere più semplice trattare i malati con il rimedio CAR-T senza che si verifichi la CRS”, afferma Saar Gill, un oncologo e biologo dei tumori del College of Pennsylvania. “Ridurre quel pericolo potrebbe anche rendere CAR-T un potenziale trattamento in un ambiente ambulatoriale, un punto di svolta per i malati, che a volte trascorrono molti giorni in Ospedale dopo aver ricevuto le cellule immunitarie”, dice Gill.

Per decifrare i passi delle cellule CAR-T nella ricerca della maggior parte delle cellule cancerose e capire come ciò potrebbe provocare un flusso di citochine, i ricercatori dell’Accademia di scienze mediche (CAMS) cinese e i colleghi hanno esposto le cellule immunitarie modificate alle cellule di leucemia di malati, in Laboratorio.

“Come anticipato, le cellule CAR-T hanno distrutto la maggior parte delle cellule cancerose. Tuttavia, l’interazione ha indotto le cellule CAR-T a produrre tre o quattro volte la quantità convenzionale di due proteine, la perforina e il granzima B”, afferma l’immunologo Bo Huang, capo del gruppo CAMS. La perforina è intenta a perforare l’interno della membrana delle cellule tumorali e il granzima B attiva un’altra proteina che perfora le membrane cellulari, chiamata gasdermin E. Huang ha notato che questa catena iniziata dalle cellule CAR-T mette sotto pressione la maggior parte delle cellule tumorali che si gonfiano ed esplodono, un tipo di morte cellulare spesso chiamata pirottosi. A questo punto vengono attivate le cellule immunitarie chiamate macrofagi, che iniziano a sfornare le pericolose citochine che stanno dietro la CRS.

Lo studio è stato pubblicato in Science Immunology.

Huang e i suoi colleghi hanno dimostrato nei topi che l’interruzione dell’attivazione di gasdermin potrebbe inibire la CRS durante il trattamento con le cellule CAR-T. “Un’altra potenziale tecnica è quella di impoverire i macrofagi che sfornano le citochine”, dice Huang, “anche questo rimedio ha funzionato nei topi”. Alla fine, il team raggiunge e annienta l’obiettivo CRS, senza ostacolare il potenziale di uccisione CAR-T.

“Applicare questo metodo in modo sicuro ai pazienti non è ancora possibile”, dice Gill. “Tuttavia, il lavoro fa chiarezza sull’interazione delle cellule immunitarie e delle cellule tumorali nel trattamento CAR-T”.

Una domanda per Crystal Mackall, che dirige il programma di immunologia e immunoterapia allo Stanford College, è se gli effetti neurologici non intenzionali del rimedio CAR-T possono essere attribuiti alla sindrome da rilascio di citochine. ” Alcuni malati sono confusi, deliranti e parlano con difficoltà. Sono “neurologicamente bloccati“, dice Mackall. “Ci si chiede se i nuovi risultati possano aiutare a chiarire questi risultati neurotossici, ma questa è una cosa da verificare e che richiede altro tempo”.

Fonte, Goviral