(Dorabactin-Immagine Credit Public Domain).
La maggior parte degli antibiotici ha bisogno di penetrare nei loro batteri bersaglio. Ma Darobactin, un composto appena scoperto, uccide molti agenti patogeni resistenti agli antibiotici, sfruttando un minuscolo punto debole sulla loro superficie.
I ricercatori del Biozentrum dell’Università di Basilea hanno ora rivelato lo straordinario meccanismo in gioco in Darobactin, aprendo così la porta allo sviluppo di farmaci completamente nuovi.
Un numero crescente di batteri patogeni è resistente agli antibiotici. E i patogeni più pericolosi condividono una caratteristica comune: una doppia membrana difficile da penetrare. Anche quando gli agenti antibiotici sono in grado di penetrare in questo guscio, i batteri li pompano di nuovo fuori.
Ma un composto scoperto di recente chiamato Darobactin riesce a eludere queste misure protettive e uccidere quasi tutti i patogeni problematici. I ricercatori sono stati ora in grado di chiarire il suo meccanismo d’azione in un progetto finanziato dal Fondo nazionale svizzero per la scienza (FNS) nell’ambito del Programma nazionale di ricerca “Resistenza antimicrobica” (PNR 72).
In uno studio pubblicato su Nature, i ricercatori descrivono come una manovra ingannevole consente a Darobactin di funzionare: la sua forma imita una speciale struttura tridimensionale che normalmente si trova solo nelle proteine prodotte dai batteri come mattoni per la loro membrana esterna. La struttura è la “chiave” per inserire le proteine nel guscio esterno in punti specifici. Darobactin è una copia di questa chiave. Tuttavia, non agisce per penetrare i batteri, ma semplicemente “blocca il buco della serratura dall’esterno, come bloccare una porta e poi rompere la chiave”. Di conseguenza, il percorso di trasporto per i componenti del guscio dei batteri è ostruito e questi muoiono.
Mdeccanismo d’azione difficile da rilevare con mezzi convenzionali
Meccanismi simili sono già noti in microbiologia e sono utilizzati da altri farmaci. Le strutture di legame mirate, o buchi della serratura, sono generalmente piuttosto grandi, almeno in termini microbiologici. Al contrario, il bersaglio inibito da Darobactin è molto piccolo e non può essere rilevato con metodi convenzionali. Allo stesso tempo, Darobactin ha molecole più grandi della maggior parte dei farmaci e non può passare attraverso le porte di ingresso dei batteri.
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“All’inizio eravamo perplessi”, affermano Sebastian Hiller e Timm Maier del Biozentrum dell’Università di Basilea, i due principali autori dello studio. I loro team si sono immediatamente resi conto che Darobactin non agisce all’interno dei patogeni, ma piuttosto in superficie. Lì interferisce con la funzione di una proteina nota come BamA, che svolge un ruolo centrale nella costruzione della doppia membrana protettiva. “Ma come esattamente Darobactin interagisse con BamA non era completamente chiaro”, afferma Hiller. È stato solo combinando diversi metodi che i ricercatori hanno finalmente identificato il meccanismo d’azione.
Individuare il punto debole perfetto
I ricercatori hanno scoperto che Darobactin attacca un vero tallone d’Achille dei patogeni: si lega direttamente al sito più importante di BamA, i cosiddetti atomi della spina dorsale. Poiché questi atomi tengono insieme la proteina e ne determinano la forma, è quasi impossibile cambiarli, anche se cambiarli sarebbe il solito modo per i batteri di respingere un nuovo antibiotico. In effetti, Darobactin ha mantenuto la sua efficacia contro tutti i patogeni, per i quali Hiller e il suo team hanno condotto test di laboratorio che simulano la resistenza. In altre parole, gli agenti patogeni non sono riusciti a cambiare la serratura rotta.
Sviluppo mirato di farmaci
“Questi risultati sono un passo decisivo verso l’applicazione medica”, afferma il biologo infettivo Dirk Bumann, che conduce anche ricerche presso l’Università di Basilea. Come co-Direttore del Centro Nazionale di Competenza nella Ricerca NCCR AntiResist, segue da vicino le attività di ricerca sugli antibiotici. “Identificare il meccanismo d’azione di Darobactin è un risultato importante”, afferma, “perché consentirà un ulteriore miglioramento mirato di Darobactin e il suo sviluppo in un farmaco efficace. Ciò dà una corpo alla speranza a lungo accarezzata di trovare una nuova generazione di antibiotici per combattere molti dei patogeni problematici di oggi”.
Fonte: Nature
