(Prioni-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della Case Western Reserve University che studiano i prioni, proteine mal ripiegate che causano malattie letali incurabili, hanno identificato per la prima volta le caratteristiche superficiali dei prioni umani responsabili della loro replicazione nel cervello.
I ricercatori hanno trovato nuovi indizi che potrebbero spiegare come la malattia di Alzheimer si diffonde nel cervello umano.
L’obiettivo finale della ricerca è aiutare a progettare una strategia per fermare la malattia da prioni negli esseri umani e, in definitiva, tradurre nuovi approcci per lavorare sull’Alzheimer e su altre malattie neurodegenerative. Gli scienziati devono ancora scoprire la causa esatta della malattia di Alzheimer, ma concordano ampiamente sul fatto che i problemi proteici giocano un ruolo nella sua comparsa e progressione.
La malattia di Alzheimer colpisce più di 6 milioni di persone negli Stati Uniti e l’Associazione Alzheimer stima che la loro cura costerà circa 355 miliardi di dollari quest’anno.
La ricerca è stata condotta presso il Safar Laboratory del Dipartimento di Patologia e il Centro per la proteomica e la bioinformatica della Case Western Reserve University School of Medicine e presso il Centro per la bioscienza del sincrotrone della Case Western Reserve presso i Brookhaven Laboratories di New York. Jiri Safar, Professore di patologia, neurologia e neuroscienze presso la Case Western Reserve School of Medicine, ha guidato il lavoro. Il rapporto, “Domini esterni strutturalmente distinti guidano la replicazione dei principali prioni umani“, è stato pubblicato nel numero del 17 giugno di PLOS Pathogens.
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I prioni sono stati scoperti per la prima volta alla fine degli anni ’80 come un agente biologico contenente proteine in grado di replicarsi nelle cellule viventi senza acido nucleico. L’impatto sulla salute pubblica delle malattie da prioni umane e anche delle trasmissioni animali dell’encefalopatia spongiforme bovina (BSE, “morbo della mucca pazza”), ha accelerato notevolmente lo sviluppo di un nuovo concetto scientifico di proteina autoreplicante.
I prioni umani possono legarsi alle proteine normali adiacenti nel cervello e causare fori microscopici. In sostanza, trasformano il cervello in strutture simili a spugne e portano alla demenza e alla morte. Queste scoperte hanno portato al dibattito scientifico in corso sul fatto che meccanismi simili ai prioni possano essere coinvolti nell’origine e nella diffusione di altri disturbi neurodegenerativi negli esseri umani.
“Le malattie da prioni umani sono le malattie neurodegenerative più eterogenee e un numero crescente di ricerche indica che sono causate da ceppi distinti di prioni umani“, ha detto Safar. “Tuttavia, gli studi strutturali sui prioni umani sono rimasti indietro rispetto ai recenti progressi nei roditori da laboratorio, in parte a causa delle loro complesse caratteristiche molecolari e dei proibitivi requisiti di biosicurezza necessari per indagare su malattie che sono invariabilmente fatali e non hanno trattamento”.
I ricercatori hanno sviluppato un nuovo processo in tre fasi per studiare i prioni umani:
- I prioni derivati dal cervello umano sono stati esposti per la prima volta a un raggio di raggi X di sincrotrone ad alta intensità. Quel raggio ha creato specie di radicali idrossilici che, con brevi lampi di luce, hanno modificato selettivamente e progressivamente la composizione chimica della superficie del prione. Le proprietà uniche di questo tipo di sorgente luminosa includono la sua enorme intensità; può essere milioni di volte più luminosa della luce dal sole alla Terra.
- Le rapide modifiche chimiche dei prioni da brevi lampi di luce sono state monitorate con anticorpi anti-prioni. Gli anticorpi riconoscono le caratteristiche della superficie del prione e la spettrometria di massa identifica i siti esatti delle differenze specifiche del prione basate sul ceppo, fornendo una descrizione ancora più precisa dei difetti del prione.
- I prioni illuminati sono stati quindi lasciati replicare in una provetta. La progressiva perdita della loro attività di replicazione quando il sincrotrone li modifica ha aiutato a identificare gli elementi strutturali chiave responsabili della replicazione e della propagazione dei prioni nel cervello.
- “Questo lavoro è un primo passo fondamentale per identificare i siti di importanza strutturale che riflettono le differenze tra prioni di diversa diagnosi e aggressività”, ha affermato Mark Chance, vice Preside per la ricerca presso la School of Medicine e co-ricercatore del lavoro. “Quindi, ora possiamo immaginare di progettare piccole molecole che si legano a questi siti di nucleazione e replicazione e bloccare la progressione della malattia da prioni umana nei pazienti”.”Questo approccio strutturale”, ha detto Chance, “fornisce anche un modello per identificare siti strutturalmente importanti su proteine mal ripiegate in altre malattie come l’Alzheimer, che comporta la propagazione delle proteine da cellula a cellula in modo simile ai prioni”.Riferimento: PLOS Pathogens
