Anemia-Immagine Credit Public Domain-
La Facoltà di biologa molecolare dell’ETH di Zurigo Mandy Boontanrart sta ricercando terapie geniche che potrebbero essere utilizzate per curare due dei tipi più comuni di anemia ereditaria. Ora ha sviluppato un approccio promettente per le cosiddette beta-emoglobinopatie.
Il documento è stato pubblicato sulla rivista eLife.
Molte malattie ereditarie sono state in gran parte considerate incurabili. L’intervento nel genoma è troppo imprevedibile e complesso e i risultati di questa manipolazione troppo incerti. Questo perché queste malattie spesso coinvolgono non solo uno ma diversi geni, che possono essere localizzati su cromosomi diversi.
Ma con la fenomenale diffusione delle forbici genetiche CRISPR-Cas9, il regolamento è stato ampiamente riscritto. Solo negli ultimi anni, la manipolazione mirata di singoli geni o addirittura di interi elementi costitutivi del DNA ha fatto molta strada. Il risultato di questi sforzi collaborativi è che la cura delle malattie ereditarie negli esseri umani è ora a portata di mano.
Utilizzo delle forbici genetiche contro le beta-emoglobinopatie
Tra coloro che cercano di affrontare una malattia ereditaria con la tecnologia CRISPR-Cas9 c’è la biologa molecolare Mandy Boontanrart del gruppo guidato dal Professor Jacob Corn dell’ETH. Recentemente ha lavorato a uno studio che potrebbe rivelarsi rivoluzionario nel trattamento delle beta emoglobinopatie ereditarie. Questo termine copre due tipi di anemia: la beta talassemia e l’anemia falciforme, che sono tra le condizioni ereditarie più comuni al mondo.
Le beta emoglobinopatie sono causate da mutazioni del gene HBB. Questo gene contiene il progetto per una catena proteica chiamata beta globina, un componente dell’emoglobina. Presente in grandi quantità nei globuli rossi, l’emoglobina è ciò che dà il colore al sangue ed è responsabile del trasporto dell’ossigeno in tutto il corpo. L’emoglobina negli adulti è costituita da due globine alfa e due globine beta. Presente in quantità minori, l’emoglobina può essere costituita da due globine alfa e due globine delta. Le delta globine funzionano esattamente come le beta globine, ma sono prodotte naturalmente nei globuli rossi solo in piccole quantità.
Se il gene HBB ha una mutazione che causa il malfunzionamento della produzione di beta globina, ci sarà una carenza di emoglobina funzionale. In genere, ciò può provocare la morte prematura dei globuli rossi, portando all’anemia. Tutti gli organi del corpo soffrono quindi di una cronica mancanza di ossigeno.
Se la mutazione è limitata a una sola copia del gene HBB, i portatori possono condurre una vita relativamente normale. “Una persona con una singola mutazione avrà grandi difficoltà a diventare un atleta professionista, ma sarà comunque in grado di fare jogging, nuotare e andare in bicicletta“, afferma Boontanrart, che è lei stessa portatrice di un gene mutato. Ma se entrambe le copie sono danneggiate, la situazione diventa problematica: “Se stai pianificando di avere figli con un partner che ha anche la mutazione, i bambini potrebbero ereditare entrambi i geni mutati, uno dal padre, l’altro dalla madre. Questi i bambini avrebbero una grave malattia“.
Aumento della produzione di delta globina
Un trattamento efficace per le beta-emoglobinopatie non è ancora essere disponibile. Nel suo nuovo studio, Boontanrart e i suoi colleghi mostrano che il problema potrebbe essere risolto aumentando la produzione di delta globina, che sostituirebbe la beta globina difettosa. “Gli esseri umani producono naturalmente solo piccole quantità di globine delta. Questo è collegato a una speciale sequenza di controllo del DNA che ostacola la trascrizione del gene pertinente“, afferma Boontanrart. Così i ricercatori hanno avuto l’idea di alterare questa sequenza di controllo per aumentare la produzione di delta globina.
Boontanrart ha utilizzato le forbici del gene CRISPR-Cas9 per alterare il DNA delle cellule del sangue progenitrici inserendo tre sezioni aggiuntive davanti al gene HBD, che contiene il progetto per le globine delta. Questi inserimenti sono progettati per stimolare il meccanismo cellulare a produrre più delta globina, ed è esattamente quello che è successo.
I risultati di questo studio sono promettenti. “Siamo riusciti ad aumentare significativamente la percentuale di delta globina, al punto da poter offrire un beneficio terapeutico“, afferma Boontanrart.
Tuttavia, l’inserimento di più elementi del DNA non è ancora privo di sfide. “È più impegnativo delle tecniche utilizzate da altri gruppi di ricerca e aziende farmaceutiche“, afferma Boontanrart. I ricercatori negli Stati Uniti stanno anche utilizzando il sistema CRISPR-Cas9 per affrontare le beta emoglobinopatie manipolando le cellule staminali del sangue per produrre emoglobina fetale.
Questo è il tipo predominante di emoglobina presente nei feti, ma i bambini smettono di produrla al più tardi quando hanno pochi mesi. Per il loro trattamento proposto, i ricercatori statunitensi prevedono di utilizzare l’emoglobina fetale per sostituire la beta globina. Questo approccio è attualmente in fase di vaglio per l’approvazione da parte della Federal Drug Administration (FDA).
“Sebbene questo approccio abbia una copertura relativamente ampia, ha i suoi svantaggi”, afferma Boontanrart. “È controindicato per le donne che sono o stanno cercando di avere una gravidanza, perché l’emoglobina fetale si lega più fortemente all’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta. Il trattamento potrebbe quindi portare la madre a privare il nascituro di ossigeno. Secondo me, l’aumento della produzione di delta globina è l’opzione terapeutica migliore. L’emoglobina delta ha proprietà molto simili alla beta globina e può essere utilizzata per trattare quasi tutti i pazienti”, afferma Boontanrart.
Spin-off in lavorazione
Per trasferire nella pratica i risultati della sua ricerca, Boontanrart ha lanciato il progetto Ariya Bio nel 2021 durante la sua ETH Pioneer Fellowship. Ariya Bio ha sede nell’ieLab dell’ETH a Schlieren, alla periferia di Zurigo. L’anno successivo, anche l’ETH di Zurigo ha richiesto un brevetto per proteggere l’invenzione.
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Boontanrart sta ora preparando gli studi preclinici che dovrebbero iniziare a settembre. I ricercatori vogliono prima testare il loro trattamento sugli animali per scoprire se è sicuro ed efficace per gli organismi viventi. I test precedenti sono stati effettuati su colture cellulari.
Boontanrart dice che è troppo presto per dire esattamente quando il suo trattamento per la beta talassemia sarà pronto per il mercato. Spera di completare tutti gli studi clinici e lanciare un prodotto entro il 2030. “Sono ottimista che il processo di approvazione sarà più veloce per noi rispetto alle tecniche di modifica genetica attualmente in fase di revisione, perché stanno anche aiutando a spianare la strada al nostro approccio”.
Fonte:eLife
