Il rimodellamento della cromatina svolge un ruolo fondamentale nella regolazione genica, influenzando il modo in cui si accede al DNA. Le interruzioni in questo processo possono anche portare al cancro e ad altre malattie. Per comprendere meglio come funziona il rimodellamento della cromatina, gli scienziati dello St. Jude Children’s Research Hospital hanno utilizzato la criomicroscopia elettronica (cryo-EM) per ottenere dettagli strutturali fini di un rimodellatore della cromatina umano in azione.
I ricercatori hanno catturato 13 strutture che insieme offrono una visione completa di come funziona l’enzima di rimodellamento SNF2H, offrendo approfondimenti che sono probabilmente condivisi da altri enzimi simili. Il lavoro è stato pubblicato su Cell Research.
La cromatina è composta da sezioni di DNA avvolte attorno a proteine chiamate istoni per formare collettivamente nucleosomi. Un meccanismo di rimodellamento della cromatina chiamato “nucleosome sliding” consente a un nucleosoma di essere “spostato” per controllare l’accesso ai geni, ma il suo funzionamento non è stato ancora completamente compreso. Per colmare questa lacuna, Mario Halic, PhD, St. Jude Department of Structural Biology, ha utilizzato la crio-EM per catturare l’enzima di rimodellamento della cromatina SNF2H in azione.
“I lavori precedenti in genere catturavano istantanee del rimodellatore “congelato” in qualche stato. Qui siamo stati in grado di visualizzare il movimento continuo di un enzima di rimodellamento della cromatina mentre spostava il DNA sul nucleosoma“, dice Mario Halic, PhD, Dipartimento di Biologia Strutturale St. Jude
Scoprire i dettagli più fini della ristrutturazione
SNF2H è un enzima chiave nel rimodellamento dei nucleosomi, la cui interruzione è stata associata a disturbi dello sviluppo. Come altri rimodellatori della cromatina, SNF2H utilizza l’energia derivante dall’idrolisi dell’ATP per far scivolare i nucleosomi. Studi approfonditi hanno contribuito a comprendere il processo fornendo istantanee di SNF2H intrappolato in diversi stati. Al contrario, Halic e il suo team hanno esaminato SNF2H che interagisce con i nucleosomi in presenza di ATP, catturando così l’enzima in azione.
L’analisi metodica dei dati ha portato i ricercatori a ottenere 13 strutture distinte del complesso SNF2H-nucleosoma in vari punti intermedi lungo il processo di scorrimento del nucleosoma. Organizzandole in cinque gruppi, i ricercatori hanno potuto tracciare i passaggi dell’enzima e rivelare il quadro dinamico completo dello scorrimento del nucleosoma.
I ricercatori hanno valutato l’importanza funzionale di varie interazioni all’interno della struttura introducendo mutazioni e legami incrociati specifici, vincoli artificiali che bloccano una proteina in una forma per testare il significato di particolari movimenti per la funzione della proteina. Questo lavoro ha permesso loro di estrapolare osservazioni precedentemente contrastanti per compilare un resoconto completo di come funziona lo scorrimento dei nucleosomi e del suo impatto sulla regolazione genica.
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“I nucleosomi trasportano tutte le informazioni genetiche all’interno del nucleo della cellula eucariotica. I rimodellatori della cromatina aiutano la cellula ad accedere e propagare tali informazioni”, ha affermato il co-primo autore Deepshikha Malik, PhD. “Analizzare i meccanismi dell’azione dei rimodellatori sui nucleosomi è importante per comprendere come viene espresso il nostro genoma“.
Fonte:Cell Research