(Crohn-Immagine Credit Public Domain).
Un potenziale trattamento preventivo per la malattia di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale, si è dimostrato efficace in un modello murino utilizzando cellule T immunoreattive di pazienti con malattia di Crohn.
Questa ricerca, guidata dal ricercatore dell’Università dell’Alabama a Birmingham, Charles O. Elson, MD, Prof. di medicina, si è concentrata su un sottoinsieme di cellule T note come cellule T della memoria o cellule Tm. I ricercatori dell’UAB hanno utilizzato un trattamento a triplo punch per rimuovere le cellule Tm e aumentare il numero di cellule T regolatorie o Treg. Entrambi questi risultati sono stati in grado di prevenire la colite in un modello murino di trasferimento di cellule T e hanno avuto effetti inibitori simili sui linfociti T CD4 positivi immunoreattivi isolati da campioni di sangue di pazienti con malattia di Crohn.
“Questi risultati”, dice Elson, “supportano una potenziale immunoterapia per prevenire o migliorare la malattia infiammatoria intestinale”.
È necessario un po’ di background per capire come e perché il trattamento che è stato riportato sulla rivista Science Immunology, funziona.
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Le malattie infiammatorie intestinali derivano da un’eccessiva attivazione della risposta immunitaria contro i microbi intestinali negli ospiti geneticamente suscettibili. Un antigene microbico specifico che causa questa reazione eccessiva da parte delle cellule T effettrici di breve durata è la flagellina, la subunità proteica dei flagelli batterici, le strutture simili a coda lunga che volteggiano come un’elica per rendere mobile alcuni batteri.
Un gruppo di flagelline immuno-dominanti sono quelli della famiglia delle Lachnospiraceae, tra cui CBir1; più della metà dei pazienti con malattia di Crohn ha un’elevata reattività sierologica a CBir1 e flagelline correlate.
A differenza delle cellule T effettrici di breve durata che agiscono come soldati per aiutare a combattere le infezioni, le cellule della memoria T fungono da sentinelle che ricordano un precedente incontro con le flagelline. Sono longevi e quiescenti, con un basso livello di metabolismo. Se riattivate da un nuovo incontro con gli antigeni della flagellina, subiscono una profonda transizione metabolica e si espandono rapidamente in un gran numero di cellule T effettrici patogene.
Questo interruttore metabolico è controllato da una proteina di segnalazione, mTOR, situata nella cellula Tm.
Pertanto, l’attivazione di mTOR è necessaria per l’espansione delle cellule T, rendendolo un punto di controllo metabolico ineludibile per creare cellule Tm attivate. È anche il punto di controllo per le cellule T naïve che incontrano flagellina per la prima volta.
Quindi, Elson e colleghi hanno ipotizzato che l’attivazione di cellule Tm o T naïve CD4-positive da parte degli antigeni della flagellina, spegnendo allo stesso tempo il checkpoint metabolico attraverso l’uso dell’inibizione di mTOR, provocherebbe la morte o l’assenza del normale sistema immunitario, risposta a un antigene, che si chiama anergia. Questi effetti comprendono due parti del trattamento triplo, la terza parte è l’induzione delle cellule Treg.
L’attivazione è stata provocata da un peptide sintetico che aveva più ripetizioni di un epitopo CBir1. Un tale peptide può stimolare selettivamente le cellule della memoria senza attivare una risposta immunitaria innata.
Per arrestare il checkpoint metabolico, i ricercatori dell’UAB hanno utilizzato due farmaci esistenti, Rapamicina e Metformina. La Rapamicina inibisce direttamente mTOR e la Metformina si aggiunge a tale inibizione attivando una chinasi chiamata AMPK che regola negativamente l’attività di mTOR.
Elson chiama questo trattamento attivazione cellulare con concomitante inibizione del checkpoint metabolico o CAMCI.
L’applicazione parenterale di CAMCI nei topi ha mirato con successo alle cellule T CD4-positive specifiche per flagellina del microbiota, portando a una significativa morte delle cellule T CD4-positive specifiche per l’antigene, sviluppo alterato e riattivazione compromessa delle risposte di memoria CD4-positive e sostanziale induzione di una CD4- risposta positiva delle cellule Treg. Ha prevenuto la colite nel modello murino e ha avuto effetti inibitori simili sui linfociti T CD4 positivi specifici per microbiota flagellina isolati da pazienti con malattia di Crohn.
“Per un potenziale futuro trattamento dei pazienti con malattia di Crohn, è improbabile che il target di una singola flagellina abbia molto effetto”, afferma Elson. “Invece, prevediamo l’uso futuro di un peptide multi-epitopo sintetico contenente più epitopi di flagellina di cellule T CD4-positivi per colpire molte cellule Tm CD4-positive con microbiota-flagellina“, ha detto Elson. “A seconda della risposta sierologica o CD4 positiva delle cellule T a determinati antigeni del microbiota, questo approccio CAMCI potrebbe essere adattato a individui con diverse combinazioni di epitopi come immunoterapia personalizzata”.
Elson immagina questo approccio CAMCI come una terapia a impulsi intermittenti per mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn. “E con gli epitopi autoantigeni meglio studiati in futuro”, ha affermato, “questo approccio potrebbe essere esteso per trattare altre malattie infiammatorie o autoimmuni come il diabete di tipo 1 o la sclerosi multipla”.
Nei paesi sviluppati, tre persone su 1.000 hanno malattie infiammatorie intestinali. Le sue forme principali, il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, hanno una morbilità sostanziale e costi di assistenza medica elevati e nessuna terapia attuale altera la storia naturale di queste malattie.
Fonte:Sciencemag
