(Crohn-Immagine Credit Public Domain).
Secondo uno studio pubblicato su Nature il 31 marzo, i ricercatori del Monte Sinai hanno identificato i meccanismi genetici e cellulari della malattia di Crohn, fornendo nuove intuizioni per i trattamenti futuri che potrebbero offrire un approccio su misura ai pazienti con malattia infiammatoria cronica.
I ricercatori hanno scoperto che il blocco della subunità comune del recettore delle citochine gp130 può portare benefici ad alcuni pazienti con malattia di Crohn e potrebbe integrare un trattamento standard per il morbo di Crohn da moderato a grave noto come trattamento anti-tumor necrosis factor (TNF). Questo trattamento utilizza farmaci noti come inibitori del TNF per bloccare i globuli bianchi che producono la proteina TNF, che causa l’infiammazione.
La malattia di Crohn è una malattia intestinale infiammatoria cronica con frequenti cicatrizzazioni anormali e complicazioni che restringono il passaggio attraverso il tratto digerente. Le complicanze associate alla malattia di Crohn sono guidate dalla comunicazione tra cellule chiamate macrofagi che rilevano e distruggono batteri o organismi nocivi e cellule note come fibroblasti che aiutano la guarigione delle ferite. I ricercatori del Monte Sinai hanno analizzato tessuti infiammati e normali dell’intestino tenue negli esseri umani e modelli di lesioni intestinali di pesce zebra e hanno dimostrato che una nicchia di fibroblasti e di macrofagi disregolati può essere guidata dalle mutazioni associate alla malattia di Crohn nel gene NOD2.
Questi risultati sono stati riportati nel 20° anniversario della scoperta da Judy H. Cho, MD, Dean of Translational Genetics e Direttore dell’Istituto Charles Bronfman per la medicina personalizzata presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, i suoi colleghi e altri e mostrano che geneticamente le varianti che fanno perdere la funzione alla proteina prodotta da NOD2 sono associate ad un aumento del rischio di malattia di Crohn. NOD2 riconosce i componenti batterici e il sistema immunitario intestinale è esposto ad alte concentrazioni batteriche sia negli stati sani che in quelli malati. Tuttavia, le ragioni per cui le mutazioni in NOD2 causano un aumento del rischio di malattia di Crohn e perché alcuni pazienti non rispondono ai farmaci anti-TNF sono rimaste finora definite in modo incompleto. Pazienti che trasportano le mutazioni NOD2 hanno aumentata espressione genica di fibroblasti e macrofagi attivati e, in particolare, un’elevata espressione genica correlata a gp130. Alla luce di questa scoperta, i ricercatori ritengono che il blocco della proteina gp130 possa aiutare i pazienti che non rispondono al trattamento con i farmaci anti-TNF. “Il nostro lavoro definisce un meccanismo completamente nuovo in base al quale le mutazioni NOD2 conferiscono un rischio nel tempo, in particolare attraverso la differenziazione alterata dei monociti del sangue appena reclutati”, afferma il Dottor Cho. “Affina gli attuali sforzi di ricerca coinvolti nelle analisi seriali dei tessuti e del sangue per definire come migliorare la mancata risposta o la perdita di risposta alle terapie anti-TNF”.
Shikha Nayar, il primo autore dello studio e dottore di ricerca candidato nel laboratorio del Dottor Cho a Icahn Mount Sinai, ritiene che i risultati potrebbero fornire un approccio più personalizzato alla futura cura del paziente. “Abbiamo sviluppato nuovi modelli in vivo e in vitro per definire i meccanismi e i tempi della progressione della malattia”, afferma. “Questi studi possono aiutare ad adattare i trattamenti in modo più efficace ai pazienti con malattia di Crohn portatori di mutazioni NOD2 e firme elevate che abbiamo descritto”.
Spiegano gli autori:
“ La malattia di Crohn (CD) è una malattia intestinale infiammatoria cronica, con frequenti cicatrizzazioni aberranti e complicazioni restrittive. Il crosstalk tra cellule mieloidi e stromali attivate è fondamentale per la patogenicità con aumenti dei monociti intravasanti correlati alla mancata risposta al trattamento anti-TNF.
Correliamo l’induzione post-trattamento di questo percorso nei non responder anti-TNF e dimostriamo un miglioramento in vivo della nicchia mieloide-stromale attivata, utilizzando un inibitore specifico di gp130, il Bazedoxifene. I nostri risultati dimostrano nuove intuizioni biologiche sulla fibrosi guidata da NOD2 nella malattia di Crohn. Il blocco di gp130 può portare benefici a pazienti affetti da MC selezionati, potenzialmente complementare alla terapia anti-TNF“.
Fonte:Monte Sinai
