CRISPR-Immagine Credit Public Domain-
Un volontario in Nuova Zelanda è diventato la prima persona a sottoporsi all’editing del DNA per abbassare il colesterolo nel sangue, un passo che potrebbe prefigurare un ampio uso della tecnologia per prevenire gli attacchi di cuore.
L’esperimento, parte di una sperimentazione clinica della società di biotecnologia statunitense Verve Therapeutics, prevedeva l’iniezione di una versione dello strumento di modifica genetica CRISPR per modificare una singola lettera di DNA nelle cellule epatiche del paziente.
Secondo l’azienda, quella piccola modifica dovrebbe essere sufficiente per abbassare permanentemente i livelli di colesterolo LDL “cattivo”, la molecola grassa che provoca l’ostruzione e l’indurimento delle arterie con il tempo.
Il paziente in Nuova Zelanda aveva un rischio ereditario di colesterolo molto alto e soffriva già di malattie cardiache. Tuttavia, la società ritiene che la stessa tecnica potrebbe eventualmente essere utilizzata su milioni di persone per prevenire le malattie cardiovascolari.
“Se funziona ed è sicuro, questa è la risposta all’infarto: questa è la cura”, afferma Sekar Kathiresan, un ricercatore che si occupa di genetica che ha avviato Verve tre anni fa ed è l’amministratore delegato dell’azienda.
Sono passati 10 anni da quando gli scienziati hanno sviluppato CRISPR, una tecnologia per apportare modifiche mirate al DNA nelle cellule, ma fino ad ora il metodo è stato provato solo su persone affette da malattie rare come l‘anemia falciforme e solo come parte di studi esplorativi.
Se l’esperimento di Verve funziona, potrebbe segnalare un uso molto più ampio dell’editing genetico per prevenire condizioni comuni. Ampie fasce della popolazione mondiale hanno LDL troppo alto, ma molte persone non riescono a tenerlo sotto controllo. In tutto il mondo, muoiono più persone per malattie cardiovascolari aterosclerotiche che per qualsiasi altra cosa.
“Di tutte le diverse modifiche del genoma in corso nella clinica, questa potrebbe avere l’impatto più profondo a causa del numero di persone che potrebbero trarne beneficio”, afferma Eric Topol, cardiologo e ricercatore presso Scripps Research.
Alcuni medici ritengono che abbassare LDL in modo aggressivo e mantenerlo basso per tutta la vita potrebbe essenzialmente impedire alle persone di morire di malattie cardiovascolari. Questa è l’opinione di Eugene Braunwald, un medico del Brigham & Women’s Hospital di Boston, che è anche consulente di Verve.
“Più basso è LDL, meglio è“, afferma Braunwald. “Tuttavia non puoi avere un LDL troppo basso. Il problema è:come lo abbassi?”.
Una dieta rigorosa, come quella in cui eviti uova, carne e persino olio d’oliva, può aiutare. Ma poche persone riescono a rispettarla. Poi arrivano le statine, la medicina più ampiamente prescritta negli Stati Uniti. Queste pillole possono dimezzare l’LDL di una persona, ma alcune persone non sono in grado di gestire gli effetti collaterali e altre trovano difficile anche prendere una pillola una volta al giorno.
Alcuni nuovi farmaci biotecnologici comportano iniezioni due volte al mese, o anche solo due volte l’anno. Questi farmaci sono piuttosto potenti e Braunwald ha recentemente ipotizzato cosa accadrebbe se venissero somministrati ampiamente come intervento di sanità pubblica, non diversamente da un vaccino antinfluenzale annuale. “Se assumi questi farmaci a partire dall’età di 30 anni, vivrai fino a 100 senza malattia coronarica”, dice.
Tuttavia, questi farmaci non sono ancora ampiamente utilizzati. Rimangono costosi, sono ancora scomodi e le assicurazioni si rifiutano di pagare. Dice Braunwald: “È un grosso problema, perché la malattia cardiovascolare aterosclerotica è la causa più comune di morte nel mondo industrializzato e le LDL sono la ragione principale”.
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In Nuova Zelanda, dove si sta svolgendo la sperimentazione clinica di Verve, i medici somministreranno il trattamento genetico a 40 persone che hanno una forma ereditaria di colesterolo alto nota come ipercolesterolemia familiare o FH. Le persone con FH possono avere valori di colesterolo doppi rispetto alla media, anche da bambini. Molti scoprono di avere un problema solo quando vengono colpiti da un infarto, spesso in giovane età.
Lo studio segna anche un uso precoce dell’editing di base, un nuovo adattamento di CRISPR sviluppato per la prima volta nel 2016. A differenza del CRISPR tradizionale, che taglia un gene, l’editing di base sostituisce una singola lettera di DNA con un’altra.
Il gene che Verve sta modificando si chiama PCSK9. Ha un ruolo importante nel mantenimento dei livelli di LDL e la società afferma che il suo trattamento disattiverà il gene introducendo un errore di ortografia di una lettera.
Prima di fondare Verve, Kathiresan era una genetista che lavorava presso il Broad Institute di Cambridge, nel Massachusetts, alla ricerca di cause ereditarie di malattie cardiache. Ha avviato Verve dopo che suo fratello, Senthil, è stato colpito improvvisamente da un attacco di cuore.
Uno dei motivi per cui la tecnica di modifica della base, l’editing di base di Verve si sta muovendo rapidamente, è che la tecnologia è sostanzialmente simile ai vaccini mRNA per covid-19. Proprio come i vaccini, il trattamento consiste in istruzioni genetiche avvolte in una nanoparticella, che traghetta tutto in una cellula.
Mentre il vaccino istruisce le cellule a creare un componente del virus SARS-CoV-2, le particelle nel trattamento di Verve portano le indicazioni dell’RNA affinché una cellula si assembli e diriga una proteina di modifica della base, che quindi modifica la copia di PCSK9 di quella cellula, introducendo il piccolo errore.
Negli esperimenti sulle scimmie, Verve ha scoperto che il trattamento ha abbassato il colesterolo cattivo del 60%. L’effetto è durato più di un anno negli animali e potrebbe essere permanente.
L’esperimento umano potrebbe comportare qualche rischio. Le nanoparticelle sono in qualche modo tossiche e sono stati segnalati effetti collaterali, come il dolore muscolare, nelle persone che assumono altri farmaci per ridurre il PCSK9. E mentre il trattamento con farmaci ordinari può essere interrotto in caso di problemi, non esiste ancora alcun piano per annullare l’editing genetico una volta eseguito.
Finora, le poche terapie geniche sul mercato sono costate tutte centinaia di migliaia di dollari, anche fino a 2 milioni di dollari. Ma quelle di Verve dovrebbero essere molto più economiche, soprattutto se ampiamente utilizzate. Uno dei motivi è che mentre altre terapie geniche utilizzano virus appositamente preparati per trasportare i geni, le nanoparticelle vengono prodotte con un processo chimico che è più pratico da scalare.
“La pandemia e l’emergente necessità di vaccini hanno creato una capacità di produzione su larga scala”, afferma Kiran Musunuru, esperto di modifica genetica presso l’Università della Pennsylvania, cofondatore di Verve. “Quella capacità “può essere facilmente riproposta per la terapia genetica”, dice, “e “ovviamente, una capacità abbondante significa prezzi ridotti”.
Musunuru afferma che le persone stanno persino pensando al “trattamento di richiamo” nel caso in cui il primo ciclo di editing genetico non sia completo,o per eliminare altri geni del colesterolo e approfondire l’effetto su LDL.
È un colpo di fortuna per i fondatori di Verve che la principale causa di morte nel mondo sia anche il primo problema comune che l’editing genetico può risolvere.
Fonte: MIT Technology Rewiev
