(CRISPR-Immagine: complesso CRISPR-Cas9 (blu e giallo) può tagliare con precisione il DNA (rosso). (Alfred Pasieka/Biblioteca fotografica scientifica)).
Un piccolo studio clinico ha dimostrato che i ricercatori possono utilizzare l’editing del gene CRISPR per alterare le cellule immunitarie in modo che riconoscano le proteine mutate specifiche dei tumori di una persona. Quelle cellule possono quindi essere liberate in sicurezza nel corpo per trovare e distruggere il loro obiettivo.
È il primo tentativo di combinare due aree calde della ricerca sul cancro: l’editing genetico per creare trattamenti personalizzati e l’ingegneria delle cellule immunitarie chiamate cellule T in modo da colpire meglio i tumori. L’approccio è stato testato in 16 persone con tumori solidi, compresi quelli della mammella e del colon.
“È probabilmente la terapia più complicata mai tentata in clinica”, afferma il coautore dello studio Antoni Ribas, ricercatore sul cancro e medico presso l’Università della California, a Los Angeles. “Stiamo cercando di creare un esercito con i linfociti T di un paziente”.
I risultati sono stati pubblicati su Nature e presentati alla riunione della Society for Immunotherapy of Cancer a Boston, Massachusetts, il 10 novembre.
Trattamenti su misura
Ribas e i suoi colleghi hanno iniziato lo studio sequenziando il DNA da campioni di sangue e biopsie tumorali, per cercare le mutazioni che si trovano nel tumore, ma non nel sangue. Questo doveva essere fatto per ogni persona partecipante alla spernel processo. “Le mutazioni sono diverse in ogni cancro”, afferma Ribas. “E anche se ci sono alcune mutazioni condivise, sono la minoranza”.
I ricercatori hanno quindi utilizzato algoritmi per prevedere quale delle mutazioni avrebbe potuto provocare una risposta dai linfociti T, un tipo di globulo bianco che pattuglia il corpo alla ricerca di cellule erranti. “Se le cellule T vedono qualcosa che non sembra normale, lo uccidono”, afferma Stephanie Mandl, Direttore scientifico di PACT Pharma a South San Francisco, in California, e autrice principale dello studio. “Ma nei pazienti che vediamo in clinica con il cancro, a un certo punto il sistema immunitario ha perso la battaglia e il tumore è cresciuto”.
Dopo una serie di analisi per confermare i loro risultati, convalidare le loro previsioni e progettare proteine chiamate recettori dei linfociti T in grado di riconoscere le mutazioni tumorali, i ricercatori hanno prelevato campioni di sangue da ciascun partecipante e hanno utilizzato l’editing del genoma CRISPR per inserire i recettori nelle loro cellule T. Ogni partecipante ha quindi dovuto assumere farmaci per ridurre il numero di cellule immunitarie che produceva e le cellule ingegnerizzate sono state infuse
“Questo è un processo di produzione tremendamente complicato”, afferma Joseph Fraietta, che progetta terapie per il cancro a cellule T presso l’Università della Pennsylvania a Filadelfia. In alcuni casi, l’intera procedura ha richiesto più di un anno.
Ciascuno dei 16 partecipanti ha ricevuto cellule T ingegnerizzate con un massimo di tre obiettivi diversi. Successivamente, le cellule modificate sono state trovate circolanti nel sangue ed erano presenti in concentrazioni più elevate rispetto alle cellule non modificate vicino ai tumori. Un mese dopo il trattamento, cinque dei partecipanti hanno manifestato una malattia stabile, il che significa che i loro tumori non erano cresciuti. Solo due persone hanno manifestato effetti collaterali probabilmente dovuti all’attività dei linfociti T modificati.
“Sebbene l’efficacia del trattamento fosse bassa, i ricercatori hanno utilizzato dosi relativamente piccole di cellule T per stabilire la sicurezza dell’approccio”, afferma Ribas. “Dobbiamo solo colpirlo più forte la prossima volta”, dice.
E poiché i ricercatori sviluppano modi per accelerare lo sviluppo delle terapie, le cellule ingegnerizzate trascorreranno meno tempo a essere coltivate al di fuori del corpo e potrebbero essere più attive quando vengono infuse. “La tecnologia migliorerà sempre di più”, afferma Fraietta.
Un solido inizio
Le cellule T ingegnerizzate, chiamate cellule T CAR, sono state approvate per il trattamento di alcuni tumori del sangue e della linfa, ma i tumori solidi hanno rappresentato una sfida particolare. Le cellule CAR T sono efficaci solo contro le proteine che sono espresse sulla superficie delle cellule tumorali. Tali proteine possono essere trovate in molti tumori del sangue e della linfa, il che significa che non è necessario progettare nuovi recettori dei linfociti T per ogni persona malata.
“Ma le comuni proteine di superficie non sono state trovate nei tumori solidi”, dice Fraietta. E i tumori solidi forniscono barriere fisiche ai linfociti T, che devono circolare attraverso il sangue, viaggiare fino al tumore e quindi infiltrarsi per uccidere le cellule tumorali. Le cellule tumorali a volte sopprimono anche le risposte immunitarie, sia rilasciando segnali chimici che sopprimono il sistema immunitario, sia consumando l’apporto locale di nutrienti per alimentare la loro rapida crescita.
Vedi anche:Terapie CRISPR possono danneggiare il genoma e promuovere il cancro
“L’ambiente intorno a un tumore è come una fogna”, afferma Fraietta. “Le cellule T sono rese meno funzionali non appena colpiscono il sito”.
Con questa prova iniziale, Mandl e i suoi colleghi sperano di essere in grado di progettare cellule T non solo per riconoscere le mutazioni del cancro, ma anche per essere più attive vicino al tumore. Mandl afferma che ci sono diversi modi potenziali per rafforzare le cellule T, ad esempio rimuovendo i recettori che rispondono ai segnali immunosoppressivi o modificando il loro metabolismo in modo che possano trovare più facilmente una fonte di energia nell’ambiente del tumore.
“Progetti così elaborati potrebbero essere fattibili grazie ai recenti progressi tecnologici nell’uso di CRISPR per modificare i linfociti T”, afferma Avery Posey, che studia terapie cellulari e geniche per il trattamento del cancro presso l’Università della Pennsylvania a Filadelfia. “Vedremo mezzi molto sofisticati per ingegnerizzare le cellule immunitarie entro il prossimo decennio”.
Fonte:Nature
